靶向Bcl-2蛋白家族抗肿瘤活性有机小分子抑制剂的优化和研究

细胞凋亡是由生理或病理信号引发的自主性的细胞死亡过程，是生物体去除多余或异常细胞的一种程序性机制。基础研究表明在多种肿瘤细胞中细胞的增殖与凋亡发生了失衡。以细胞凋亡过程的负调控因子为靶点，以有机小分子化合物促进肿瘤细胞的凋亡近年来成为国际上发展分子靶向抗肿瘤药物的新策略。本申请项目将以细胞凋亡调控因子Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1）为靶标，以前期工作中鉴定出的四类活性化合物作为先导化合物，在分子设计的指导下合理地优化先导化合物的结构并进行有机合成，运用分子生物学、细胞生物学以及结构生物学的各种技术手段检测这些化合物的生物活性，表征和研究其作用机理，努力获得一批可以有效拮抗靶标蛋白以及诱导肿瘤细胞凋亡的高活性化合物。我们并将视情况选择活性比较突出的若干化合物，在动物模型上开展初步的药代、药效和急毒等试验，希望可以获得具有显著抗肿瘤活性的候选药物。

本课题自立项以来，在药物分子设计技术的指导下，我们按照计划先后针对四类先导化合物（苯基联噻吩类化合物、噻唑并[3, 2-a]嘧啶类化合物、苄基哌嗪类化合物、1, 3, 4-噻二唑酰胺类化合物）开展了研究，先后打通了合成路线，目前累计获得了近500种新化合物。大部分化合物均在三种靶蛋白（Bcl-XL，Bcl-2和Mcl-1）上进行了亲合性测试，鉴定出了一批活性化合物，其中部分化合物活性超过先导化合物（Ki < 1 M），部分化合物对多种肿瘤细胞模型具有明显的杀伤作用（EC50 < 10 M），肿瘤细胞模型上的作用机理研究表明这种作用系导致线粒体途径的细胞凋亡所致。本课题实现了先导化合物结构优化的目的，积累了一批结构多样性的活性化合物，为进一步发展分子靶向候选药物奠定了基础。本课题所取得的成果累计已经申请国家发明专利5项（其中4项已授权）、在SCI收录的知名药物化学刊物上发表论文10篇，超额完成了当初申请书中预订的目标。