基于氢键配对原则建立高效的先导药物优化方法及其初步应用

How to design potent ligands to reduce the time and cost of drug design and development is an important issue in drug design. Hydrogen bonds between ligands and proteins are critically important for the activities of ligands. However, the effects on H-bonds on the bioactivities of ligands are elusive. Some H-bonds can increase the activities of ligands significantly while others decrease the activities o ligands. Therefore it is necessary to reveal how H-bonds affect the activities of ligands. Our previous research shows that whether the H-bond between ligand and receptor can increase the activity of ligands does not depent on the strength of the H-bonds, but depends on whether the hydrogen bond donor (HBD)and acceptor(HBA) are paired correctly in H-bonding capabilities. In this project, the quantitative relationship between H-bond pairing and effect of H-bonds on the activities will be studied. Based on the reatioship, novel methods for drug design and optimization will be developed. Computer softwares for lead optimization will alse be developed. The novel method and software will be tested and verified in the drug design projects, such as developing drugs for curing Schistosoma and for curing the disease from melamine stone. We anticipate that this project will improve the efficiency of drug research and development and will certainly guide and facilitate the research and development of traditional Chinese medicine.

如何高效地设计活性高的药物以缩短开发时间和降低开发费用是药物设计中一个重要的科学难题。影响药物活性的一个主要因素是药物与酶之间的氢键，这种氢键对药物活性的影响是非常复杂的，有些氢键能大大增加药物活性，而有些氢键反而降低药物活性，这就需要研究氢键影响药物活性的规律。课题组通过前期研究发现：氢键能否增加药物的活性取决于氢键受体和氢键供体在氢键形成能力上的配对情况，而不取决于氢键的强弱。本项目将基于前期的定性结果进一步研究氢键配对与氢键影响药物活性的定量关系，进而探讨高效的优化先导药物的方法，并开发优化先导物的软件。然后用新的方法和软件来设计治疗血吸虫病和三聚氰胺结石药物，以验证并完善新的方法和软件。本项目将对提高药物开发效率起着指导作用，也将对中药开发和优化起到推动作用。

有机小分子与其环境之间的分子间作用力影响它们的很多性质，如有机药物分子的活性、反应环境对反应活化能的影响、药物分子的物理化学性质等等。用传统的方法研究分子间作用力对这些性质的影响既复杂又不准确。为了准确的研究分子间作用力对药物活性、反应活化能等性质的影响，我们发展了一个新的参数——氢键形成能力，这个参数的优点是它包含了所有影响分子之间作用了的因素，如静电作用、去溶剂化能、熵变等；同时我们还提出了氢键配对原理，并基于氢键形成能力建立氢键配对原理的定量模型。 基于氢键配对原理的定量模型，我们定量地说明了药物与酶之间氢键是如何影响药物活性的关键因素，并且发现一个配对正确的氢键能增加药物的活性上万倍，而配对不正确的氢键能大大地降低了药物活性； 优化了伪膜性肠炎药物的先导药物，设计了活性更好更稳定的药物候选化合物，并取得了良好的动物实验结果；设计三聚氰胺结石的抑制剂，并通过实验证明了该设计的准确性；发展了一个简单有效的先导药物的优化方法——如何修饰先导药物的结构以置换药物与酶之间的水分子来达到改善药物活性的目的；建立了一个预测化合物从水中转移到任意溶剂中的分配常数的方法；定量研究了药物分子内氢键对于药物亲酯性的影响；建立了反应环境（包括酶反应和溶液中反应）对反应活化能影响的定量关系模型，为准确研究酶高效催化的机理提供了有效的方法；发现了去溶剂化是甾酮异构酶高效催化的一个重要因素，对甾酮异构酶高效催化的原因进行了修正和完善。我们还提出了金属酶中金属离子复合物对金属酶与小分子结合的屏蔽作用。该研究及其后续研究有望发展出一个能设计活性好同时具有良好物理化学性质和药物代谢动力学性质的候选药物的方法，对缩短药物开发时间、降低药物开发成本、提高药物开发效率有指导意义；同时也为准确研究酶高效催化的原因提供了基础。