基于Bcl-2家族蛋白-蛋白相互作用网络研究的多靶标抗肿瘤活性化合物

Bcl-2 protein family is a group of key regulators of intrinsic apoptosis, which locate at the up-stream of the mitochondria pathway. The sophisticated protein-protein interaction network between the pro-apoptotic proteins, anti-apoptotic proteins and BH3-only proteins in this family determines their biological behaviors. Thus, conventional drugs by targeting single protein in this family are not very effective for regulating the Bcl-2 family. On this project, we plan to develop a variety of small-molecule compounds targeting the main members in the Bcl-2 family through structure-based drug design strategy, including selective and multi-target inhibitors of anti-apoptotic proteins (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1) and activators of pro-apoptotic proteins (Bax and Bak ). We will investigate how these compounds affect the Bcl-2 family interaction network as well as the possible mechanism. We will derive a theoretical network model to include known Bcl-2 protein-protein interactions. Based on this network model, we will systematically evaluate the pharmaceutical potential of possible target combinations within the Bcl-2 family and screen for the best compounds shooting for those target combinations. Anti-tumor effects of selected compounds will be verified on appropriate animal models.

Bcl-2蛋白家族是位于细胞凋亡线粒体途径上游的重要调控因子。该家族中的促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白以及BH3-only蛋白之间复杂的相互作用网络决定了该家族的生物功能。传统的基于单个靶标的药物研发策略对于调控Bcl-2家族的生物功能表现出明显的局限性。本课题以Bcl-2家族群体作为研究对象，利用基于结构的药物分子设计技术发展靶向Bcl-2家族主要成员蛋白的小分子化合物调控剂，包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1）的选择性抑制剂和多靶点抑制剂以及促凋亡蛋白（Bax、Bak）的激动剂。利用这些小分子化合物作为工具研究Bcl-2家族成员之间的相互作用关系，并构建完整描述Bcl-2家族蛋白-蛋白相互作用网络的数学模型。在此基础上利用网络药理学手段系统地研究多个Bcl-2家族成员作为组合药靶的效果，筛选出相应的多靶标活性化合物，并通过动物模型验证这些化合物的抗肿瘤药效。

Bcl-2蛋白家族是位于细胞凋亡线粒体途径上游的重要调控因子。该家族中的促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白以及BH3-only蛋白之间复杂的相互作用网络决定了该家族的生物功能。本课题以Bcl-2家族群体作为研究对象，利用基于结构的药物分子设计技术，获得了多类靶向不同Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂，既包括选择性抑制剂，也包括广谱抑制剂。利用获得的活性化合物以及阳性化合物针进行了多层次的药理学研究，定量研究了Bcl-2家族蛋白之间的相互作用。在此基础上建立了描述Bcl-2家族蛋白相互作用网络的数学模型，定量模拟了抑制剂调控的动力学特性以及生物学效果，能够诠释已知实验结果以及指导进一步的药理学研究。分析了拮抗组合药靶的小分子抑制剂的最佳配比方案，并在细胞模型上验证了抗肿瘤效果。部分化合物在小鼠CDX模型上进行药效学实验，在较低剂量下表现出显著的抑瘤活性。项目期间新申请国内外专利 11项，在国内外学术刊物上发表通讯作者论文25篇，其中包括Angew Chim Int Ed、J Med Chem、British J Pharmacol.等药物化学和药理学SCI 1区期刊上9篇。本项目取得的研究成果获得了多类调控Bcl-2家族功能的小分子抑制剂，其中部分具有发展为抗肿瘤候选药物的潜力，而且拓展了对Bcl-2家族蛋白生物功能的认识。