异源载体初免-加强策略诱导组织定居记忆CD8+T细胞的效应及机制研究

CD8+ T lymphocytes flush into tissues upon vaccination. A small proportion of cells transient into tissue resident memory CD8+ T cells (CD8+TRMs), which will not be re-circulating in lymphatic-blood vessels. As memory cells of adaptive immunity deposited in the front-line, CD8+TRMs play important role in defending viral infection more timely and briskly. In previous studies, we have found heterologous prime-boost regimen elicits better T cell response in terms of quality and quantity. Moreover, an order of magnitude higher CD8+TRMs had been found in tissues. Based on mouse models of vaccination established in our lab, herein, we propose to define and compare the phenotype, histological distribution and functionality of CD8+TRMs between mice vaccinated with homoeologous or heterologous prime-boost regimen. Using knockout mice and parabiotic pair approaches, we will further explore the mechanisms related to the development of CD8+TRM, identify their precursors, and define roles of intrahepatic CD8+TRMs in prevention or in treatment of chronic hepatitis B infection. These results will not only improve the understanding of T cell immunity in the tissues, but also provide scientific evidence to optimize immune intervention which aims to induce CD8+TRM.

CD8+组织定居记忆T细胞（CD8+TRM）储存于非淋巴组织和器官。作为机体与病原体接触的第一线中的记忆细胞，CD8+TRM在抵御病原体再次感染中发挥了重要作用。我们在前期工作中发现：与同源载体加强相比较，异源载体初免-加强（heterologous prime-boost regimen）后的非淋巴组织和器官中驻留了更多的CD8+TRM，但是对其特征和形成机制尚不清楚。我们将系统性地对比同源载体加强，阐明异源载体加强诱导的CD8+TRM的特征和机制。依据研究结果进一步优化增强肝内CD8+TRM的免疫方案，从而提高疫苗对慢性乙型肝炎的保护作用与治疗效果。研究结果将有助于了解非淋巴组织和器官中T细胞免疫的形成机制，也为设计和优化以CD8+TRM为导向的免疫策略提供了科学依据。

CD8+组织定居记忆T细胞（CD8+TRM）作为机体与病原体接触的第一线的记忆免疫细胞，在抵御病原体再次感染等发挥了重要作用。与同源载体加强相比较，异源载体初免-加强免疫后的非淋巴组织和器官中驻留了更多的CD8+TRM。在课题中，我们通过多种动物模型、临床试验队列和新技术方法，评估该免疫策略的免疫效力，确定了异源载体初免-加强免疫后包括CD8+TRM在内的组织浸润淋巴细胞与抗体免疫应答、肝细胞癌肿瘤消除和慢性HBV感染清除之间的关系。并与企业合作开发慢病毒载体HBV治疗性疫苗，申请了1项发明专利，目前处于申请公布状态。相关数据在2022年美国肝病学会年会以Poster形式汇报，并总结为研究论文在权威期刊Gut送审后被拒稿，目前在Journal of Hepatology杂志送审中。我们将根据这些杂志提供的审稿意见进行修改和补充实验，再次投稿，预估论文将于2023-2024年刊出。课题执行时值新冠疫情暴发，结合小鼠动物模型和新冠疫苗推广临床试验资源，我们研究了新冠灭活疫苗同源加强和蛋白亚单位疫苗异源序贯加强对免疫应答的影响，我们发现异源加强可以更好诱导中和抗体，并增加对主要突变毒株的识别谱。同时，我们发现机体内由肠道共生菌群引发的预存特异性抗体对感染及疫苗接种后的免疫应答具有重要影响。相关数据已经总结为研究论文在Gut Microbes, Emerging Microbes & Infections（2篇）, Frontiers in Immunology等杂志发表。