诱导粘膜组织记忆T细胞的免疫策略研究

Tissue-resident memory T (TRM) cells is a newly identified memory subset which lasting residents in peripheral non-lymphoid tissues. To effectively control infections in mucosa, we plan to design a TRM-inducing strategy which is composed by three parts: 1.Recruitment of enough antigen specific CD8+ effector T cell into the destination mucosa via proper inoculating routines; 2.Retention of antigen-specific T cells in the destination mucosa by designing and screening vaccines and adjuvant which could up-regulate both of the expressions of mucosal homing receptors on active T cells and addressing molecules in destination mucosa, so that to fully contact with the tissue environment; 3.Inducing the formation of TRM by deliver proper cytokines into mucosa via a established microfold cell target deliver system. Finally, an intravaginal challenge of HSV-2 or aerosol challenge of Mtb will be used to determine the efficacy of the TRM-inducing strategy.

组织记忆T细胞（TRM）是新发现的一类长期存在于局部非淋巴组织中的记忆细胞。本项目旨在研究如何在粘膜诱导TRM，从而迅速有效地控制特定粘膜组织中发生的病原体感染。我们根据TRM的形成机制和前期研究结果所设计的诱导策略由三部分组成：1、募集- - 通过恰当的接种途径使足够数量的抗原特异性CD8+效应T细胞迁移到特定粘膜；2、驻留- - 筛选能同时上调活化效应T细胞粘膜归巢受体和对应粘膜组织中地址素分子表达的佐剂，使抗原特异性CD8+效应T细胞能长时间驻留在粘膜组织中与组织微环境充分接触以利于TRM的诱导；3、诱导- - 通过M细胞靶向投递系统将能促进TRM形成的关键细胞因子在T细胞合适的分化阶段靶向投递到特定粘膜内，促进TRM的形成。最后采用Mtb小鼠气雾攻毒实验来验证上述免疫诱导策略在呼吸道/肺粘膜诱导特异性TRM形成，产生免疫保护的情况。

组织记忆T 细胞（TRM）是新发现的一类长期存在于局部非淋巴组织中的记忆细胞。本项目旨在研究如何诱导粘膜TRM，从而迅速有效地控制特定粘膜组织中发生的病原体感染。通过本研究课题，我们初步探讨了诱导粘膜TRM分化生成的机制，发现IL-2和TECK（CCR9配体）对TRM的分化有重要作用。并针对可能在TRM分化环节中发挥作用的佐剂进行了筛选，首次发现了全反式维甲酸RA在诱导TRM形成中的作用并对其在疫苗免疫中作为佐剂使用的方法进行了摸索；确认了在T细胞效应阶段（初始免疫后第7天）通过鼻腔或粘膜途径进行加强免疫可以最大程度增加T细胞在粘膜的聚集程度。由此形成一套完整的免疫策略用于在粘膜组织中诱导TRM，并使用小鼠结核分枝杆菌攻毒模型对该策略进行了验证。本研究为今后的病原微生物预防治疗以及进一步深入研究TRM分化形成机制打下了基础。