Caveolin-1在氧化应激诱导巨噬细胞衰老影响动脉粥样硬化斑块稳定性的分子机制研究

The rupture of unstable Atherosclerosis (AS) plaque is the main pathogenesis of acute cardiovascular events, senescence is a risk factor for acute coronary syndrome. Researches showed senescent macrophages in vascular account for plaque stability.Oxidative stress induced premature senescence. NADPH oxidase is main resource of ROS in the artery wall,which activate MMPs The preliminary study found caveolin-1increased with oxidative stress in senescent macrophages. We assumed:caveolin-1 may mediate oxidative stress in senescent macrophages,which involed the formation of unstable plaques. we designed the experiments cell cultures, with the technology of molecular biology and gene silencing. Caveolin-1 may be the target in prevention of unstable plaque.

动脉粥样硬化（AS）不稳定斑块破裂是急性冠脉综合征的主要发病机制，衰老是不稳定斑块的危险因素之一。近年研究提示巨噬细胞衰老参与AS斑块的稳定性。氧化应激反应可以诱导细胞发生过早衰老。血管壁ROS主要来源于巨噬细胞NADPH氧化酶，进而促进MMPs的活化影响AS斑块稳定性。既往文献提示caveolin-1的表达受MAPK途径调控，我们前期试验发现衰老巨噬细胞caveolin-1的表达增加且与氧化应激反应一致；caveolin-1参与了oxLDL诱导巨噬细胞NADPH氧化酶来源的ROS生成过程。因此我们提出：caveolin-1可能在氧化应激诱导巨噬细胞衰老影响不稳定斑块的形成的过程中起着重要的作用。我们进行体外细胞培养，采用分子生物学及基因感染技术，从细胞层次，探讨caveolin-1与不稳定斑块内衰老巨噬细胞氧化应激及信号转导通路的关系，caveolin-1有望成为不稳定斑块的干预靶点。

动脉粥样硬化（AS）不稳定斑块破裂是急性心血管事件的主要发病机制，衰老是不稳定斑块的危险因素之一，而氧化应激反应可以诱导细胞发生过早衰老。caveolin-1是细胞膜caveolae的结构蛋白。本研究以oxLDL诱导巨噬细胞建立衰老模型，观察到caveolin-1随细胞衰老水平而升高，且与细胞内NADPH氧化酶活性剂氧化应激水平一致，而感染病毒后特异性下调caveolin-1的表达，衰老细胞比例下降，细胞内ROS生成减少，细胞内MMPs活性减弱，TNF-a、IL-6等炎症因子减少，p47phox的膜转位减少，caveolin-1与p47phox相关作用减弱，提示caveolin-1与p47phox具有高度的关联性，caveolin-1可能是p47phox膜转位的目标及oxLDL诱导巨噬细胞衰老过程中生成ROS的开关，caveolin-1可能通过上述过程参与调控MAPK通路。同时，我们的研究还发现oxLDL处理巨噬细胞后的caveolin-1显著上升伴随着线粒体凋亡蛋白的异常激活，表现为线粒体促凋亡蛋白（caspase-9、Bad）的高表达以及保护蛋白（Bcl-2、survivin）的低表达，核孤儿受体家族4A1 （NR4A1）表达增高。接下来，进一步的研究以内皮细胞为衰老模型，干扰NR4A1的蛋白表达可以抑制自噬的过度活化，提示caveolin-1可能通过NR4A1调控线粒体自噬参与氧化应激诱导血管细胞衰老的过程。因此，我们推测caveolin-1可能会成为年龄相关性血管疾病的药物干预靶点。