巨噬细胞上的Tim-3在阿司匹林诱导的动脉粥样硬化稳定斑块中的作用

The inflammation response caused by macrophages is the key point in atherosclerosis vulnerable plaque. Different types of macrophages have different function in AS plaque: M1 which is apt to apoptosis contributes to decreasing the plaque stability; M2 which can inhibit the apoptosis of M1 and phagocytose apoptotic M1 macrophages, contributing to the resolution of inflammation, increase the plaque stability. Tim-3 is the key molecule in macrophages M2 polarization and we have found that aspirin could upregulate the expression of Tim-3 both in vivo and in vitro. Comprehensive experimental methods are involved in this issue (1) to investigate the mechanism of how aspirin increase Tim-3 expression; (2) to verify the role of Tim-3 on macrophages in aspirin induced stable plaque; (3) to confirm the co-function of Tim-3 and aspirin in AS plaque stability. We can illuminate the role of Tim-3 on macrophages in atherosclerosis stable plaque induced by aspirin and provide synergistic-intervening targets for AS treatment.

巨噬细胞引起的炎症是动脉粥样硬化（AS）斑块易损的关键。不同分型的巨噬细胞对AS斑块影响存在区别：M1型处于炎性状态，易于坏死凋亡，斑块稳定性下降；M2型抑制M1细胞的坏死、吞噬凋亡的M1型细胞，缓解AS炎症，稳定斑块。Tim-3是巨噬细胞M2极化的关键分子并且预实验表明阿司匹林体内外均可以促进Tim-3的表达。据此本课题拟运用多种实验方法，体内外研究相结合，探讨aspirin诱导Tim-3升高的分子机制，验证Tim-3是aspirin通过巨噬细胞诱导斑块稳定的关键分子，明确aspirin及Tim-3双重干预对AS斑块稳定性的作用。本课题通过研究Tim-3在aspirin诱导的稳定斑块中的作用，阐明aspirin可以通过巨噬细胞上的Tim-3对AS斑块起作用。本研究将为AS治疗提供协同双干预靶点。

巨噬细胞引起的炎症反应是动脉粥样硬化（AS）斑块易损的关键。不同分型的巨噬细胞对AS斑块影响存在区别：M1型处于炎性状态，易于坏死凋亡，斑块稳定性下降；M2型抑制M1细胞的坏死、吞噬凋亡的M1型细胞，缓解AS炎症，稳定斑块。我们发现阿司匹林（aspirin）可以促进AS斑块稳定，体内外均可以促进Tim-3的表达，但高表达的Tim-3对斑块的影响以及阿司匹林通过什么机制诱导Tim-3的高表达还不明确。我们还发现aspirin可以诱导巨噬细胞向M2极化，Tim-3是否在aspirin诱导的M2极化中发挥作用仍需验证。据此我们设想aspirin通过Tim-3表达相关转录因子T-bet或Smad3上调Tim-3使巨噬细胞M2极化从而促进AS斑块的稳定。本课题拟运用多种实验方法，体内外研究相结合，验证Tim-3是aspirin诱导斑块稳定的关键分子，探讨aspirin诱导Tim-3升高的分子机制，明确aspirin及Tim-3双重干预对AS斑块稳定性的作用。通过研究Tim-3在aspirin诱导的稳定斑块中的作用，阐明aspirin可以通过作用于免疫细胞上的免疫分子Tim-3对AS斑块起作用。本研究将为AS治疗提供协同双干预靶点。.Dok-3分子在免疫系统中发挥着重要功能。同样Tim-3也被证实在多种疾病中发挥着免疫调节功能。我们流式检测了Dok3敲除鼠及对照鼠脾中的免疫细胞，发现Dok-3敲除鼠相对于129对照鼠表现出完全不同的免疫细胞分型。其中，CD4+ T细胞, CD8+ T细胞在Dok-3敲除后比例是降低的，而巨噬细胞，DC细胞，髓源性抑制细胞的比例是升高的。Dok-3敲除后，Tim-3的表达在CD4+ T细胞, CD8+ T细胞，NK细胞，DC细胞是升高的，而在巨噬细胞，髓源性抑制细胞上的Tim-3的表达是降低的。然而Dok-3敲除后免疫细胞分型及Tim-3的表达变化的机制不是很明确。