淀粉样蛋白A影响动脉粥样硬化斑块稳定性的机制研究

Acute coronary syndrome (ACS), mostly triggered by the ruptured atherosclerotic plaque, is responsible for the high mortality worldwide, and thus becomes a hot topic in the field of cardiovascular research. In our previous studies, we have already found that serum amyloid A (SAA) is not only a biomarker of chronic status in atherosclerosis, but also a critical mediator in accelerating the progression of AS directly. However, the potential role of SAA in the pathogenesis of vulnerable plaque has not been reported yet. The animal model of SAA-/-ApoE-/- double-knocked mice and over-expressed ApoE-/- mice by murine SAA lentivirus intravenous injection was established to reveal the influence on the stability of vulnerable plaque. Focusing on the key regulatory factors such as matrix metalloproteinases (MMPs), collagen and its receptor(FPRL1), the influence of SAA on plaque vulnerability will be elucidated. Meanwhile, the relative signaling pathway involved in this process will be investigated in vitro. Our rearch will provide a new theoretical support on understanding the pathological mechanism of atherosclerotic plaque vulnerability and may be helpful in designing a novel therapeutic target against ACS.

探讨急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）病程中易损斑块的发生机制并寻找有效的干预靶点，已成为心血管研究领域中亟待解决的重要课题之一。在本课题组的前期研究中发现血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）血清水平的升高不仅是机体处于动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）慢性炎症状态的体现，更直接加速了AS斑块的形成。然而SAA在AS易损斑块形成过程中所发挥的作用及其机制国内外尚未见报道。本课题组通过构建SAA-/-ApoE-/-双敲小鼠及慢病毒转染SAA过表达ApoE-/-小鼠，揭示SAA对斑块稳定性的影响，围绕其受体FPRL1、基质金属蛋白酶、胶原等调控斑块稳定性的关键因子，探讨血清SAA对AS斑块稳定性的影响；同时在体外实验中对其作用机制及相关信号转导通路进行深入研究，旨在为ACS的防治提供新的干预靶点和实验依据。

探讨急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块易损性的发生机制并寻找有效的干预靶点，已成为心血管研究领域中亟待解决的重要课题之一。本课题组的研究发现血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）血清水平的升高与AS斑块的发生及其易损性密切相关。1、通过构建小鼠SAA慢病毒载体，静脉注入ApoE-/-小鼠体内，实验小鼠给予高脂喂养14周后发现，SAA直接加速了AS斑块的形成。2、首次揭示了SAA在斑块稳定中的双向作用：通过不同剂量SAA慢病毒转染ApoE-/-小鼠斑块易损模型，探究SAA在斑块破裂中的作用及其分子机制，结果发现SAA在斑块稳定中发挥了双向作用，SSA通过Smad2/3途径增加胶原合成从而增加斑块稳定性，高剂量SAA通过增加MMPs的表达和胶原降解来增加斑块易损性。3、首次在体内、外实验中发现SAA通过FPRL1/MAPKs./PPAR-γ信号通路上调Lp-PLA2表达： ApoE小鼠通过静脉注射SAA1慢病毒，甲酰肽受体样1（FPRL1）兴奋剂（WKYMVm）和抑制剂（WRW），MAPKs抑制剂和PPARγ的激活及抑制剂，进而检测SAA调节Lp-PLA2的机制，结果表明SAA通过FPRL1/MAPKs./PPAR-γ信号通路上调Lp-PLA2的表达。4、首次发现SAA通过FPRL1/MAPK信号通路促进了VEGFR2表达和促血管新生。采用重组SAA（rSAA）刺激人脐静脉内皮细胞（HUVECs），分别用实时定量PCR和western-blot检测VEGFR2的mRNA和蛋白表达量。用甲酰肽样受体1（FPRL1）激动剂（WKYMVm）和拮抗剂（WRW4）以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）抑制剂来检测SAA对VEGFR2影响及其分子机制，结果发现SAA能够通过FPRL1/MAPK信号通路促进VEGFR2的表达。.综上所述，本课题组圆满完成国家自然科学基金面上项目，达到预期目标，首次探讨了SAA对斑块发生及易损性的影响及其分子生物学机制，为冠心病的防治提供了新的靶点和实验佐证。依据本课题的资助，完成相关SCI论著6篇，其中单篇影响因子最高为7.078，累计影响因子23.822，培养毕业博士研究生5名，取得了优异的学术效益和社会效益。