基于生物药剂学特征指示性的中药复方(二至丸)质量评价新方法

Traditional Chinese Medicine (TCM) pharmaceutics contains plenty of ingredients with various chemical structures. To improve the quality control (QC) level of TCM pharmaceutics, the QC markers have to be selected reasonable. For screening the marker, the activity and bioavailability have to be considered to reflect the clinical effect of the pharmaceutical products. ERZHIWAN is selected as the model drug of the subject. The estrogen-like activity of the ingredients in ERZHIWAN as well as the biopharmaceutical properties (Dissolution, Stability, Permeability, etc.) are screened and evaluated rapidly by using in-vitro method. The response surface model is established with multivariate statistical method after standardization and mathematization of all the evaluation results. The advanced analytical method is utilized to establish the quality control method with biopharmacy-indicating property. The multi-ingredients determination, biopharmaceutical characters, mathematic model are integrated by the subject to establish a precise and reliable quality evaluation method of TCM pharmaceutics. The method provides a new scientific idea and methodology of TCM QC research.

中药复方制剂中包含化学成分种类多样、结构各异，建立指标合理和科学内涵丰富的质量评价方法是提高中药制剂质控水平的重要途径。针对指标成分的筛选，现有中药制剂质量标准大多缺乏对其活性和体内利用程度等属性的考察；选择的指标成分往往不具备活性或不能被机体利用，不能反映和保障药物临床疗效。本课题以中药复方制剂二至丸为模型药物，首先基于临床疗效对其所含化学成分进行雌激素样活性快速筛选；进而建立(溶出度、稳定性、渗透性等)生物药剂学属性快速评价模式；将多种评价指标标准化处理后，利用多元数理统计模型建立的效应面进行综合评价筛选；利用先进分析技术构建生物药剂学特征指示性的中药复方质量控制方法。本研究拟将多成分含量测定-活性-生物药剂学特征-数学模型构建相整合，形成一种准确、可靠的中药复方制剂(二至丸)质量评价方法。以期提高中药复方制剂质量控制精度和合理性，为中药复方制剂质量评价提供新的研究思路和实验范例。

中药复方制剂中包含化学成分种类多样、结构各异，建立指标合理和科学内涵丰富的质量评价方法是提高中药制剂质控水平的重要途径。吸收是药物发挥疗效的前提，中药制剂成分复杂多样，对活性成分进行体内吸收研究难以逐一进行，课题以中药复方制剂二至丸为模型药物，建立一种体外快速评价药物体内吸收行为的生物药剂学分类评价方法，并将方法予以改进，使之适用于中药复方口服制剂的生物利用度评价。本研究BCS分类结果及生物药剂学属性各研究方法的适用性较好，符合口服制剂生物药剂学评价一般规律，为中药口服药物体内生物利用度及吸收评价提供了新的研究角度和科学依据。吸收是药物发挥疗效的前提，中药制剂成分复杂多样，对活性成分进行体内吸收研究难以逐一进行，课题以中药复方制剂二至丸为模型药物，建立一种体外快速评价药物体内吸收行为的生物药剂学分类评价方法，并将方法予以改进，使之适用于中药复方口服制剂的生物利用度评价。采用三种体外方法及两种计算机软件模拟的方法对二至丸代表成分进行生物药剂学属性的评价，采用平衡溶解度法测定代表成分的溶解度，应用外翻肠囊法、Caco-2细胞模型和油水分配系数考察代表成分的渗透性，并利用绝对生物利用度考察药物真实的体内吸收程度，以经典BCS为依据，结合以上溶解性和渗透性两个指标对二至丸代表成分进行经典生物药剂学分类研究；在药物溶解度、透过性的基础上增加溶出度及稳定性的考察，建立改良的生物药剂学分类方法(Mod-BCS)。二至丸中代表成分红景天苷、特女贞苷和女贞苷均为BCS Ⅲ药；木犀草素实测值和预测值为BCS Ⅲ/Ⅰ药；而齐墩果酸在酸性介质中，被归为BCS Ⅱ/Ⅳ类药。以此结果为基础，判断中药口服制剂二至丸可归为BCS Ⅲ药物，透过性为其吸收的限速因素。增加加权方法的Mod-BCS分类方法结果与经典BCS结果基本一致，可知溶出度和稳定性对其产生影响。本研究建立了一套适于中药复方口服制剂的体外生物利用度评价方法。经方法学验证，其与经典评价方法相关性较高，证明了体外评价及计算方法可用于中药制剂体外评价的合理性。本研究为中药口服药物体内过程研究、中药制剂质量评价提供了新的研究角度和科学依据，并为进一步服务于中药制剂产业化奠定技术基础。