基于对偶传播人工神经网络整合生物药剂学的“丸者缓也”中药制剂理论分子机制研究

The Traditional Chinese Medicine oral preparation was not only the main pharmaceutical form of TCM pharmaceutics, but also the significant theoretical expressions. Pill is one classical TCM oral preparation. "Pill effect gently" could be translated into sustained-release or slow effect. The scientific mechanism of "pill effect gently" was one of the key to the question of TCM theoretic research. In this study, the hypothesis that "biopharmaceutical characteristics of chemical components in TCM herbal medicine could be influenced by its pill dosage form, and thus the efficacy and absorption behavior would be changed” was proposed. Er-Zhi-Wan water-honey pill was be taken as the model, with the advanced method of analytical chemistry, biopharmaceutics, and counter propagation artificial neural networks (CP-ANNs), influence factors (dosage form, preparation parameters and excipients) were evaluated. The study was aimed to establish a assay to explained chemical consistent and absorption behavior of TCM pills by using the elaborated biopharmaceutical characters, which were produced by autonomous Learning of CP-ANNs. It was supposed to provide an innovative practical method for TCM pharmaceutical research.

传统中药口服制剂是中药临床应用的主要形式，也是中医药辨证施治精髓的重要载体。丸剂是传统中药制剂的代表，其发挥药效“缓而不迟”，制约毒性“缓而有效”。阐述以“丸者缓也”为代表的中药制剂理论的科学内涵是中医药理论研究的关键问题。本研究提出“中药丸剂可以影响各化学成分的生物药剂学特征，从而影响其吸收进入体内发挥药效”的假说，以传统中药水蜜丸二至丸为模型药物，利用先进分析技术及生物药剂学研究技术手段，结合具有自主学习能力的对偶传播人工神经网络进行信息识别，客观、科学的解析丸剂不同制剂因素(剂型、制剂工艺、辅料)对影响口服制剂吸收程度的生物药剂学作用特点及趋势，阐释“丸者缓也”影响药物口服吸收特征的关键制剂因素及分子作用机制。拟建立一种基于对偶传播人工神经网络整合生物药剂学特征的中药口服制剂评价方法，可数字化、模型化的阐述“丸者缓也”的科学内涵，以期为中药制剂理论研究提供新的思路和实用方法。

本项目通过四年的研究工作，已完成全部计划内容和研究目标：完成了二至丸组方药材女贞子、墨旱莲的化学成分研究；进行了自制和市售的多种二至方制剂（水蜜丸制剂、汤剂等）的系列生物药剂属性评价，主要包括稳定性、渗透性、溶解度；对离体、细胞、虚拟计算等不同水平生物药剂学属性评价方法进行比较及相关性评价；采用适当的数据训练及模式识别方法统计方法建立并进一步完善了适合中药复方制剂的修订生物药分类学评价方法；利用生物药剂学评价结果对中药传统制剂及其配伍的合理性进行进一步阐述。在完成任务书全部计划的工作基础上，课题组还拓展了基于DNA条码-指纹图谱技术结合多元统计学分析的女贞子产地及不同炮制品质量评价研究和基于指纹图谱技术结合多元统计学分析的墨旱莲全草、茎、叶不同药用部位质量评价研究为含女贞子、墨旱莲中药制剂质量一致性研究奠定技术支持。研究中发现女贞子中极性较高的女贞子多糖对墨旱莲中主要活性成分（异槲皮苷和蟛蜞菊内酯）稳定性具有明显的促进作用。女贞子多糖可以显著增加蟛蜞菊内酯和异槲皮苷体内滞留时间，达到缓慢吸收，持续作用的效果。研究从体内效应角度阐释女贞子多糖配伍作用对蟛蜞菊内酯和异槲皮苷的体内潜在药效的影响。研究结果为大极性多糖类成分对中药复方整体药效产生的作用及其进一步开发进行探索，从分子药剂学角度揭示了配伍过程中女贞子多糖作用的分子机制，也为大极性高分子中药组分在中药配伍中发挥作用的机理研究提供了新的研究思路和方法。