Noc4L在Treg细胞中的功能研究

Regulatory T cells (Treg) play critical role in the the maintenance of immune homeostasis. The transcription factor Foxp3 is indispensible for the differentiation and function of Treg cells. Foxp3 does not function alone, but rather coordinates with multiple protein partners in a dynamic assembled complex. However, many key components of Foxp3 complex have not been elucidated. We found conditional knockout of Noc4L in Treg caused severe autoimmunity. Thus, Foxp3 might combine with Noc4L, and play a critical role for the maintenance of immune regulation of Treg cells. We propose to study the interaction between Noc4L and Foxp3, and explore the underlying mechanisms of Noc4L in control of immune homeostasis. This study will deepen our understanding about the molecular immunosuppressive mechanism of Treg, and might provide a new therapeutic clue in a variety of disease settings ranging from autoimmunity to cancer and infectious disease.

调节性T（Treg）细胞对于机体维持自身的免疫稳态至关重要，Foxp3作为Treg细胞特异的转录因子，对Treg细胞的发育和功能都发挥不可分割的调控作用。 Foxp3必须与其它蛋白分子相互作用，形成一个400-2000kDa大小的高分子量复合体行使功能。目前，Foxp3复合体的关键组分仍未完全阐明。 我们前期实验发现，Foxp3结合蛋白Noc4L，对于Treg细胞维持免疫调节功能非常重要。Treg细胞中特异敲除Noc4L后，小鼠免疫系统严重失调发展为系统性的自身免疫病。 在此基础上，本课题拟进一步的研究Noc4L与Foxp3之间的关系，探讨Noc4L在Treg细胞中作用的分子机理。该研究将深化我们对Treg细胞免疫抑制分子机制的认识，为多种自身免疫性疾病、感染性疾病及癌症等疾病提供新的治疗策略。

调节性T细胞（Treg）是一群具有免疫抑制活性的特殊T细胞亚群，对维持机体的免疫耐受至关重要。Treg细胞的减少、缺失、功能异常都会导致严重的自身免疫性疾病，Foxp3作为Treg细胞特异性关键转录因子，其持续稳定的表达对Treg的表型和功能维持至关重要。目前转录后层面对Treg活化状态的调控机制还知之甚少。质谱分析结果表明核仁复合孔相关同源物4（Noc4L）是Foxp3调控复合体的成员之一，我们早期的基因芯片结果发现活化的Treg会明显上调Noc4L的表达，并且有报道Noc4L对小鼠早期胚胎发育至关重要。但其在免疫系统中特别是在Treg中所发挥的功能还是未知的。. 本项目主要集中研究Noc4L在Treg细胞中所发挥的功能。运用Foxp3-GFP-hCre BAC转基因小鼠与Noc4L floxed小鼠交配，获得在Treg细胞中特异性敲除Noc4L的小鼠，集中研究了Noc4L缺失小鼠的表型变化、Noc4L缺失对Treg细胞表型以及功能影响，并对Noc4L可能在Treg细胞中发挥的调控机制作了进一步的阐释。. 结果发现，Noc4L在转录后层面调控Treg细胞活化相关基因的表达过程中发挥着至关重要的作用，证实了Noc4L在调控Treg的活化状态中发挥着关键的作用，揭示了特化的核糖体对Treg活化状态调控的重要性。本项目的研究结果为下一步深入探究 Noc4L 的作用机制、研究特化的核糖体在转录后层面是否具有翻译调控功能以及其如何选择性调控基因表达的分子机制具有深远的意义。此外，Noc4L蛋白本身以及 Noc4L依赖的核糖体生物发生可能成为临床常运用Treg细胞治疗自身免疫性疾病的新靶点。