CIDP中mTOR激活与Treg细胞功能异常机制研究

As the most common treatable chronic neuropathy, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an autoimmune disorder in which aberrant immune response is directed towards components of the peripheral nerve causing demyelination and axonal damage. There’s report about the decreased inhibitory function of regulatory T (Treg) cells in CIDP patients. However, no researches have looked into the upstream pathway, or how the decreased inhibitory function of Treg cells could be restored to eliminate pathological T cells..In our research, we intend to answer the following questions: whether the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) and mTORC2 are over-activated in Treg cells of CIDP compared with health control; whether the inhibitory function and secretion of inhibitory cytokines are impaired in Tregs of CIDP patients; and if the mTOR is over-activated in Tregs of CIDP paitents, whether rapamycin could restore the immune-modulatory function of Treg cells through inhibition of mTOR. .By analyzing the activation status of mTOR in CIDP, which is the upstream regulator of Treg differentiation, as well as applying rapamycin to selectively restore the immune-modulatory function of Treg cells, we intend to find novel ways for the specific treatment for CIDP.

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）为最常见的慢性可治性周围神经病，其发病原因主要为针对自身的异常免疫反应导致周围神经髓鞘和轴索损害。有文献报道CIDP患者的调节性T细胞（Treg）的抑制功能有所减低，然而其上游通路如何，以及如何选择性的恢复Treg细胞的抑制功能，来清除病理性的T细胞，尚未有研究涉及。我们拟测定CIDP患者的Treg细胞中，雷帕霉素的机械靶点复合物（mTORC）的活性是否较正常人异常增高；CIDP的Treg对于效应T细胞的抑制功能、以及抑制性细胞因子的分泌是否有所减退；若CIDP的mTOR通路存在过度激活，通过雷帕霉素抑制mTOR通路的过度激活，是否可以恢复Treg细胞的免疫调节功能。通过研究CIDP患者中调节Treg细胞分化的上游-mTOR通路的激活状态，以及雷帕霉素对于选择性的恢复Treg细胞的免疫调节功能的作用，我们希望为CIDP的特异性治疗提供新的思路。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）为最常见的慢性可治性周围神经病，其发病原因主要为针对自身的异常免疫反应导致周围神经髓鞘和轴索损害。之前的文献报道CIDP患者的调节性T细胞（Treg）的抑制功能有所减低，然而其上游通路如何，以及如何选择性的恢复Treg细胞的抑制功能，来清除病理性的T细胞，尚未有研究涉及。我们的主要研究内容和重要结果如下：1、CIDP和健康对照（HC）相比，Treg的比例、活化水平、Treg的mTORC1/2活性是否有差异：CIDP患者中，Treg细胞占CD4+T细胞的比例比正常人高，但CTLA4+ Treg细胞和正常人无显著差异，GATA3+Treg细胞较正常人比例低，且有几个CIDP患者的GATA3+比例很低；CIDP中，mTORC1活性比正常人偏高一些，但无显著差异，mTORC2活性比正常人低一些，也无显著差异。2、根据和效应T细胞共培养后，效应T细胞的增殖分裂指数，比较CIDP患者和HC的Treg的抑制功能是否有差异：CIDP患者的Treg的抑制功能似乎并不比正常人的差。3、加用雷帕霉素后，检测Treg细胞的抑制功能的变化，HC和CIDP患者是否有差异：对患者来说，加了雷帕霉素后Treg的抑制功能都消失了；对HC来说，有一半Treg的抑制功能消失了，一半还存在。说明雷帕霉素在CIDP患者中会抑制Treg。4、此外，我们发现CIDP患者比HC外周血IL-21水平高。科学意义：本研究发现CIDP患者的Treg活性较正常人偏低，雷帕霉素可使CIDP患者的Treg细胞丧失其对效应细胞的抑制功能（在一半正常人中存在），提示CIDP患者可能需慎用雷帕霉素。此外发现CIDP患者IL-21较HC升高。