表皮生长因子受体EGFR过表达或其突变体在胶质瘤中的表达对替莫唑胺药物敏感性的影响、机制及对策

Gliomas are the most common primary central nervous system tumors, with an incidence of about 25,000–30,000 new cases annually. Current therapeutic strategies include surgical resection followed by radiotherapy and adjuvant temozolomide(TMZ), but the overall survival of patients with newly diagnosed GBM, the most common malignant glioma, was 17.7 % at 1 year, and 3.3 % at 2 years. The primary and secondary drug resistance remains a haunting issues for TMZ. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR),a validated cancer therapeutic target, has been observed to be overexpressed or mutated in a wide range of epithelial-originated cancer including glioma. Recently, we developed monoclonal antibody (mAb) CH12 which could recognize a tumor-specific EGFR epitope (residues 287-302). Additionally, the proprietary anti-EGFRvⅢ human-mouse chimeric antibody CH12 (PCT/CN2009/074090) will be combined with TMZ to treat the glioma cells with EGFR overexpression or EGFR mutation.This project is expected to provide new therapeutic strategies for treating refractory glioma with EGFR overexpression or EGFR mutation, and provide new potential clinical indications for the monoclonal antibody CH12.

神经胶质瘤是最常见的一种中枢神经系统的恶性肿瘤，每年新增病例约为25,000-30,000。国际上对胶质母细胞瘤的治疗是以术后替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)化疗为主辅以同步放疗的方式,患者1年的总体生存率也不过17.7％,2年生存率仅为3.3%。如何克服TMZ化疗过程中出现的原发或继发性耐药，对医学工作者而言仍然是一个巨大挑战。表皮生长因子受体（EGFR）在胶质瘤等肿瘤组织中存在基因扩增、过量表达及变异，是肿瘤重要的治疗靶点。申请人研制的CH12单抗可以特异识别EGFR的一个肿瘤特异表位，该表位在扩增或突变的EGFR中暴露。因此，本研究将利用CH12与TMZ进行联合治疗研究，以期为临床部分难治型的EGFR过表达的或EGFR突变的胶质瘤病人提供新的治疗策略和手段，也为CH12单抗提供新的潜在临床适应症。

神经胶质瘤是最常见的一种中枢神经系统的恶性肿瘤，每年新增病例约为25,000-30,000。国际上对胶质母细胞瘤的治疗是以术后替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)化疗为主辅以同步放疗的方式,患者1年的总体生存率也不过17.7％,2年生存率仅为3.3%。如何克服TMZ化疗过程中出现的原发或继发性耐药，对医学工作者而言仍然是一个巨大挑战。表皮生长因子受体（EGFR）在胶质瘤等肿瘤组织中存在基因扩增、过量表达及变异，是肿瘤重要的治疗靶点。申请人研制的CH12单抗可以特异识别EGFR的一个肿瘤特异表位，该表位在扩增或突变的EGFR中暴露。因此，本研究将利用CH12与TMZ等化疗药物进行联合治疗研究，以期为临床部分难治型的EGFR过表达的或EGFR突变的胶质瘤病人提供新的治疗策略和手段，也为CH12单抗提供新的潜在临床适应症。. 通过本项目的研究，我们发现EGFRvIII是胶质瘤对TMZ等化疗药物耐药的重要原因原因，转染了EGFRvIII的胶质瘤细胞的IC50值明显高于其亲代细胞，并阐明了其耐药的分子机制。另外，还观察了在EGFRvIII+PTEN-的GBM中，CH12和mTOR抑制剂Rapamycin联合用药的效果，并且解释了其药效的机理。在EGFRvIII+PTEN-的U251-EGFRvIII和U87-EGFRvIII皮下移植瘤模型上，CH12 和Rapamycin均显示了较好的抑瘤的效果。我们尝试了CH12和Rapamycin联合用药，两者协同的抑制了U251-EGFRvIII和U87-EGFRvIII皮下移植瘤模型的增殖。同时，在U251-EGFRvIII-luciferase脑原位模型上，CH12和Rapamycin的联合用药也有比单药更好的效果。信号通路分析的结果显示，CH12与Rapamycin联合用药，有效的抑制了EGFR、ERK、AKT和STAT5信号通路，同时，联合用药有效的抑制了肿瘤的血管新生和诱导肿瘤细胞凋亡，所以显著抑制了EGFRvIII+PTEN-的GBM的增殖。CH12与化疗药物的联用，对胶质瘤具有明显的抑制作用，可能成为具有重要潜在价值的的治疗模式。