基于过氧碳正离子的催化不对称过氧化反应的发展及合成应用

Peroxides are biologically and clinically important as they display a wide range of bioactive properties. Accordingly, development of catalytic asymmetric peroxidation reactions for preparation of structurally diverse chiral peroxides will facilitate the biological research of these molecules. However, such catalytic reactions currently are far less developed and only few examples have been reported in in the literature. More importantly, all these reactions suffered from the use of specific and less nucleophilic hydroperoxides to form the O-O bonds, which restricted their applications for the syntheses of structurally diverse chiral peroxides. In this regard, we propose herein an alternative synthetic strategy featuring the use of chiral phosphoric acid or thiourea-catalyzed asymmetric peroxidation reactions of electrophilic peroxycarbenium ion intermediates. This new strategy will allow the use of wide range of existing nucleophiles to engage in the asymmetric addition reactions, thereby enabling the easy access to a variety of important chiral peroxy scaffolds. Furthermore, we also plan to apply the newly developed reactions to the syntheses of a number of peroxy natural products, such as the asymmetric collective syntheses of plakortides. We believe this research program provides attractive solutions to address the challengings in current catalytic asymmetric peroxidation reactions and will in turn advance the corresponding biological research of peroxides.

有机过氧化合物在生物医药研究中有着重要用途。但当前这类分子的合成方法比较有限，相应的催化不对称过氧化方法的研究则极少。仅有的几例报道均是利用亲核性的过氧化氢试剂来构建关键的手性过氧基团，存在反应类型少及应用困难等局限性。结合我们前期的研究基础，本项目首次提出基于亲电性的过氧碳正离子中间体的催化不对称过氧化反应的新策略，探索手性磷酸和硫脲催化剂参与活化，形成手性离子对并引导相应的亲核试剂（如硅基乙烯酮缩醛、烯丙基硅烷等）进行不对加成反应。该策略充分利用过氧碳正离子中间体的高活性及现有亲核试剂结构灵活多变的优点，来实现手性过氧化合物的多样性合成。同时，本项目还计划将新发展的不对称过氧化反应运用于多类过氧天然产物的合成，如plakortide家族分子的首次集体不对称合成。本项目的开展将有助于解决当前过氧化合物催化不对称合成中的一些难题和挑战，可为后续的生物学活性研究奠定良好的合成基础。

本项目围绕有机过氧化合物的制备与合成应用开展了系统研究。一方面，项目提出了“基于过氧碳正离子中间体的催化过氧化反应来制备过氧化合物”的策略，设计、合成了一系列3-alkoxyl-1,2-dioxines底物为碳正离子前体，采用silyl ketene acetals等富电子烯烃为碳亲核试剂，实现了Sc(OTf)3路易斯酸催化两者之间的C-C键反应，制备了包含两个相邻季碳中心的3,3,6,6-四取代-1,2-dioxine过氧产物，该类刚性结构的六元过氧化合物为首次制备，具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒等应用潜力。随后，探索了手性磷酸、手性PyBox/路易斯酸等催化的不对称反应，也成功得到了手性的六元过氧化合物产物（目前结果为56% ee），首次证实了基于过氧碳正离子的催化不对称策略的可行性。另一方面，本项目还提出了“基于极性反转C-O键构建方法来制备氧杂环”的策略，设计、合成了2-iodomethylallyl和4-bromo-butenyl peroxides两类双功能过氧化合物试剂（即一端为亲电性碳中心、另一端为亲电性氧中心的双亲电试剂），采用β-keto esters、酮、酯、砜等为碳亲核试剂，在KOH、Cs2CO3等温和碱性条件下，实现了通用的（4+1）和（5+1）环化反应，制备得到了结构多样的2,2-二取代-四氢呋喃和二氢吡喃环产物。随后，采用手性相转移的催化条件，首次实现了催化不对称的（4+1）和（5+1）环化反应，高立体选择地制备了手性五元和六氧杂吲哚螺环。这些方法为氧杂环的合成提供了新的途径。本项目共发表高水平论文12篇，其中Angew. Chem. Int. Ed. 1篇，Org. Lett. 7篇，Chem. Commun. 2篇。