基于靶标Akt研究点地梅中三萜皂苷成分抗肝癌活性的构效关系及作用机制

Akt是癌细胞生存信号通路中的关键分子，是国际上高度关注的抗癌药物新靶标，寻找并深入研究基于Akt靶标的抗肝癌药物先导化合物具有重要意义。本课题组首次发现点地梅中13,28-环氧齐墩果烷型三萜皂苷具有显著的体内外抗肝癌活性，并发现此类化合物是一种新型的Akt酶抑制剂，可通过抑制Akt蛋白表达和磷酸化诱导肝癌细胞凋亡。研究中还发现此类三萜皂苷的生物活性强弱与寡糖链结构（糖的种类、数目和连接位点）密切相关，且其抗肝癌活性与抑制Akt酶活性呈现相似的规律。.本项目拟在前期研究工作基础上，进一步分离鉴定点地梅中三萜皂苷成分，评价其抑制Akt酶活性和抗肝癌作用，并重点研究此类三萜皂苷与Akt酶相互作用（结合位点、结合模式和结合效果）及构效关系，深入阐明其对Akt相关凋亡信号通路的调控机制，为寻找和开发出靶点清楚、机制明确的新型抗肝癌药物奠定科学基础。

本项目在前期研究工作基础上，开展了点地梅抗肿瘤活性成分和作用机制。本研究从点地梅中分离的到23个化合物，在生物活性筛选中发现部分三萜皂苷具有较好的抗肿瘤活性和Akt酶抑制活性，并研究了结构活性关系。选择活性最强Saxifragifolin D作为代表性化合物进行了深入系统的抗肿瘤作用机制研究，发现Saxifragifolin D可抑制Akt的磷酸化，并通过ROS-依赖性内质网应激通路调控肿瘤细胞的自噬和凋亡和相互作用。此外，蛋白组学的研究还发现Saxifragifolin D的抗肿瘤作用可能与其调控细胞内的氧化还原酶功能相关。本项目的研究为揭示点地梅抗肿瘤的药效物质基础提供了科学依据，同时发现靶点清楚、机制明确的抗肿瘤药物先导化合物Saxifragifolin D。本项目研究成果发表SCI研究论文5篇，其它研究论文3篇，申请专利1项，培养博士1名，硕士2名。