从选择性调控内外源性核抗原激活pDCs的TLR/IFN-α信号通路探讨狼疮定治疗SLE的机制

Systemic lupus erythematosus (Systemic lupus erythematosusSLE) is a multisystem damaged autoimmune disease, belongs to a refractory illness. Glucocorticoids (GC) is the main drug for SLE, but their own nucleic acid antigen activating TLR7 and TLR9 signal pathway and then increasing the level of INF-alpha is the important reason for the inefficacy of GC. On the other hand，GC often leads to virus infection and a series of side-effect, which are the important dilemma of western medicine in treating SLE. Our study found that the Lang-chuang-ding(LCD) has significant effect in treating SLE.In this study, we wish to clarify the selective regulating effects of LCD on the own nuclear antigen (antigen-antibody complex of RNP or dsDNA) or simple stranded RNA virus or double strands DNA virus to activate pDC TLR7/9 signal pathway and the expressions of INF-alpha induced cell proliferation related genes or antiviral gene, and to clarify the function mechanisms of LCD in treating SLE with GC. The research results will play an important role in improving curative effect, reducing the side-effects of hormone for large dosages and/or long term application, and will provide a new idea for traditional Chinese medicine in treating SLE.

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种多系统受累的自身免疫病，属于重大难治病。糖皮质激素（GC）是治疗SLE主要药物，但自身核酸抗原(内源性RNA/DNA)激活TLR7和TLR9信号通路导致INF-α生成增多是影响GC疗效的重要原因，且GC常引起病毒感染等一系列副作用，是西医治疗SLE面临的重要困境。 本课题组前期研究发现狼疮定GC治疗SLE具有显著疗效。现拟利用分子克隆、流式细胞术等生物技术，研究狼疮定对自身核抗原（内源性RNA/DNA）或单股RNA病毒/双股DNA病毒（外源性RNA/DNA）激活pDC的TLR7/9信号通路及INF-α诱导细胞增殖相关基因或抗病毒相关基因表达的选择性调控作用，以阐明狼疮定治疗SLE的作用机制。研究成果对提高激素疗效、减轻因激素大剂量或长期应用的副作用具有重要作用，为中医治疗SLE提供新思路。

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是人体免疫系统受内源性核酸抗原慢性刺激所导致的全身多系统受累的自身免疫性疾病。我国患病率约7/1万，属于重大难治性疾病。目前糖皮质激素（glucocorticoid，GC）仍是西医治疗SLE的主要药物，虽有一定疗效，但往往不能使疾病达到完全缓解，其中SLE自身核抗原激活Toll样受体（Toll-like Receptor,TLR）7和TLR9信号通路导致α-干扰素 (IFN-α)生成增多是影响GC疗效的重要原因，而长期或大剂量应用GC常引起病毒细菌感染等一系列副作用，是西医治疗SLE面临的重要困境。.本项目主要研究狼疮定（LCD）对糖皮质激素（GC）治疗时自身核抗原或病毒成分激活pDCs TLR7/9信号的影响，包括LCD对自身核抗原或病毒成分刺激的pDCs活性影响、LCD对自身核抗原或病毒成分激活TLR7/9信号通路影响和LCD对IFN-α诱导细胞增殖或抗病毒相关基因的影响。通过4年的研究，已基本完成了任务书的计划目标。研究结果表明：狼疮定可通过促进pDCs细胞凋亡和程序性死亡而发挥抑制pDCs活化和增殖的作用，并可通过抑制对pDCs 的TLR7/9信号通路IRAK4磷酸化及MyD88、 NF-kB p65的转录和表达而抑制自身抗原刺激pDCs的TLR7/9信号诱导产生的IFN-α相关基因、抑制细胞对dsRNA的反应，但同时可抑制细胞对病毒的反应，并对病毒刺激后的细胞的IRF7转录活性的抑制作用不明显。.已在国内外杂志发表学术论文16篇（SCI收录的论文9篇），其中第一标注论文6篇（SCI收录的论文2篇）。项目研究期间，晋升副主任医师1人，晋升副教授1人，晋升副研究员1人，晋升助理研究员1人，资助1名博士赴美国路易斯维尔大学严俊教授团队所在研究所合作培养，已毕业硕士研究生3名；柔性引进美国路易斯维尔大学James Graham Brown 癌症中心肿瘤免疫生物组负责人严俊教授和美国德州大学圣安东尼奥健康科学中心韩贤林教授作为本学科的客座教授。两位教授对本项目研究中涉及的免疫细胞实验和药物质量控制方面进行了深入、细致的指导，为本项目的顺利进行作出了较大的贡献。