HGF基因修饰骨髓间充质干细胞防治肺动脉高压的实验研究

肝细胞生长因子（HGF）是一种多功能的细胞因子，同时也是一种血管内皮特异性生长因子，具有促内皮细胞增殖、迁移和新生血管生成的作用。但其在肺动脉高压形成时的肺血管内皮功能紊乱中作用如何目前未明。鉴于HGF的作用特性，其在防治肺动脉高压中可能通过刺激肺血管新生、促进肺血管内皮细胞再生和修复而具有重要的临床价值。在基因治疗上以骨髓间充质干细胞（MSCs）作为基因操作的干细胞平台前期实验证实具有很好的临床应用所必须的安全性和可操作性。本研究拟用以野百合碱复合单肺切除诱发的大鼠肺动脉高压模型为研究对象，在整体动物上研究HGF及其相应受体（C-Met）在肺动脉高压的发病中的作用。以MSCs作为基因操作的干细胞平台，研究HGF基因肺内靶向防治肺动脉高压的可行性，为进一步阐明肺动脉高压的发病机制、探索防治肺动脉高压的有效途径、提高患者的生存率、生存质量提供新的思路。

肝细胞生长因子（HGF）是一种多功能的细胞因子，同时也是一种血管内皮特异性生长因子，具有促内皮细胞增殖、迁移和新生血管生成的作用。但其在肺动脉高压形成时的肺血管内皮功能紊乱中作用如何目前未明。鉴于HGF 的作用特性，其在防治肺动脉高压中可能通过刺激肺血管新生、促进肺血管内皮细胞再生和修复而具有重要的临床价值。本项目以野百合碱复合单肺切除诱发的大鼠肺动脉高压模型为研究对象，在整体动物上研究了HGF 及其相应受体（CMet）在肺动脉高压的发病中的作用。研究发现肺动脉高压发展过程中肺内HGF表达的显著下调，与内皮源性一氧化氮合酶的表达下调和TGF-β、ET-1 含量的增高以及肺血管重建的程度密切相关。表明内源性HGF合成不足是肺动脉高压形成过程中的一个重要机制。以MSCs 作为基因操作的干细胞平台，研究了HGF 基因肺内靶向防治肺动脉高压的可行性。研究发现，以骨髓间充质干细胞作为基因操作的干细胞平台，再将经过基因修饰的间充质干细胞经静脉系统移植于受体鼠肺内，可以获得长时间稳定的外源基因的表达。该方法的确立将对今后临床上肺部严重疾患的细胞治疗和基因治疗提供重要的理论依据，具有重要的实践意义。研究首次发现，骨髓间充质干细胞介导的肝细胞生长因子基因治疗肺动脉高压具有显著的疗效，可以明显上调肺内内皮源性一氧化氮合酶的表达，抑制肺动脉内皮凋亡，显著减轻肺血管重建、右室肥厚和肺动脉压力。研究成果不仅进一步阐明了肺动脉高压的发病机制，也为探索防治肺动脉高压的有效途径、提高患者的生存率、生存质量提供了新的思路。