CD44+CD117+卵巢癌细胞内PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导通路的异常激活对卵巢癌患者化疗反应的预测及机制探索

Chemoresistance and recurrence are the main reasons for the treatment failure in ovarian cancer. Because of the dilemma of treatment in ovarian cancer, selecting stem cells as the object of study and combining Phospho Explorer Antibody Array and bioinformatics, we found that PIK3CA/NF-κB/STAT3 signaling pathway in CD44+CD117+ ovarian cancer cells was abnormally activated in patients with chemoresistant ovarian cancer. This phenomenon was first suggested that PIK3CA/NF-κB/STAT3 signaling pathway in CD44+CD117+ ovarian cancer cells regulated response to chemotherapy in patients with ovarian cancer. Therefore, The present project intends to further define the expression pattern of PIK3CA, NF-κB and STAT3 in CD44+CD117+ in ovarian cancer cells in larger samples and a longer period, to explore the mechanism of activation for PIK3CA/NF-κB/STAT3 signaling and its role of regulation on chemotherapy sensitivity and the characteristics of stem cell in CD44+CD117+ ovarian cancer cells in vitro and in vivo, and to provide the noval theoretical and experimental basis for the prediction of response to postoperative chemotherapy and the individualized therapy in ovarian cancer patients .

耐药复发是卵巢癌治疗失败的主要原因之一。我们从困扰卵巢癌临床治疗的实际出发，以卵巢癌干细胞为突破口，应用蛋白磷酸化抗体芯片技术结合生物信息学分析，发现耐药卵巢癌患者的CD44+CD117+卵巢癌细胞内存在异常激活的PIK3CA/NF-κB /STAT3信号传导通路。这一现象首次提示CD44+CD117+卵巢癌细胞内PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导通路调控着卵巢癌患者对化疗药物的反应。为此，本项目拟在较大样本、较长周期内进一步分析CD44+CD117+卵巢癌细胞内PIK3CA、NF-κB及STAT3的异常表达模式与卵巢癌临床特征的相关性；通过体内外实验深入探索PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导通路的激活机制及其对CD44+CD117+卵巢癌细胞化疗药物敏感性及干细胞特性的调控，为预测卵巢癌患者对术后化疗药物的反应性和个体化治疗提供新的理论和实验基础。

卵巢癌死亡率位居妇科肿瘤死亡率之首。由于缺乏有效的筛查手段，约70%卵巢癌患者诊断时已属晚期。随着手术技术的提高及化疗药物的发展，卵巢癌的5 年生存率有了一定的提高。然而经过系统规范的手术联合化疗治疗后，仍有20% ～ 25% 的早期患者出现复发，晚期患者复发率更是高达70%。化疗耐药是卵巢癌发展、复发和治疗失败的最主要原因之一。我们从困扰卵巢癌临床治疗的实际出发，以卵巢癌干细胞为突破口，应用蛋白磷酸化抗体芯片技术结合生物信息学分析，发现耐药卵巢癌患者的CD44+CD117+卵巢癌细胞内存在异常激活的PIK3CA/NF-κB /STAT3信号传导通路。这一现象首次提示CD44+CD117+卵巢癌细胞内PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导通路调控着卵巢癌患者对化疗药物的反应。为此，本项目在较大样本、较长周期内进一步分析CD44+CD117+卵巢癌细胞内PIK3CA、NF-κB及STAT3的异常表达模式与卵巢癌临床特征的相关性；通过体内外实验深入探索PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导通路的激活机制及其对CD44+CD117+卵巢癌细胞化疗药物敏感性及干细胞特性的调控。项目执行获得的研究数据表明：1）CD44+CD117+卵巢癌细胞亚群内PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导反馈环调控着卵巢癌患者对化疗药物的反应，与卵巢癌患者预后密切相关；2）靶向阻断PIK3CA/NF-κB/STAT3信号传导反馈环可逆转卵巢癌耐药。本项目对卵巢癌干细胞理论进行了进一步的系统性研究，从肿瘤干细胞角度对卵巢癌耐药复发进行了深入探索，这对于全面揭示卵巢癌耐药复发的发生机制，指导预测卵巢癌患者对术后化疗药物的反应性和制定个体化治疗具有重大意义。