EZH2 Tyr736磷酸化介导的STAT3激活在CD44+CD117+卵巢癌细胞内的作用及相关分子机制研究

Chemoresistance is a key factor leading to poor prognosis of ovarian cancer. It is difficult to predict the chemosensitivity of ovarian cancer patients and reverse chemoresistance in the treatment of ovarian cancer. During the course of finishing our previous project about ovarian cancer stem cell which is funded by National Natural Science Foundation, we found a novel EZH2 phosphorylation site (EZH2 Tyr736) in ovarian cancer stem-like cells and the phosphorylation is also closely related with the activation of JAK2 and STAT3. Combined with clinical data analysis，we showed that the phosphorylation of Tyr736 in EZH2 is an independent risk factor for adverse clinical outcomes in patients with ovarian cancer. But its role and related mechanism in ovarian cancer stem-like cells is still not clear. Based on the available data, we hypothesized that the phosphorylation of EZH2 Tyr736 mediated by JAK2 promotes and maintains the activation of STAT3, thereby supporting the survival of ovarian cancer stem-like cells. In this project, we will study the interaction and molecular mechanism of EZH2 Tyr736 phosphorylation with JAK2 and STAT3, and explore their effects on the chemosensitivity of ovarian cancer stem-like cells and their characteristics of stem cell.

化疗耐药是导致卵巢癌预后不良的关键因素。能否预测卵巢癌患者的化疗药物敏感性及能否逆转化疗耐药是目前卵巢癌治疗面临的难点。我们在完成前一个有关卵巢癌干细胞的国家自然科学基金项目的过程中发现：在卵巢癌干细胞样细胞内存在一个全新的EZH2磷酸化位点(EZH2 Tyr736)，该位点的磷酸化与JAK2 和STAT3的激活密切相关；结合临床数据进一步分析，结果提示该位点的磷酸化是卵巢癌患者不良预后的独立危险因素。但EZH2 Tyr736磷酸化在卵巢癌干细胞样细胞内的作用及其作用机制尚不明确。基于已获得的研究数据，我们推测由JAK2介导的EZH2 Tyr736磷酸化促进并维持了STAT3的活化，进而支持了卵巢癌干细胞样细胞的生存。本项目将深入研究EZH2 Tyr736磷酸化与JAK2及STAT3的相互作用及分子机制，探索它们对卵巢癌干细胞样细胞化疗敏感性及干细胞特性的调控。

卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤死亡率之首。化疗耐药是卵巢癌发展、复发和治疗失败的最主要原因之一。如何预测卵巢癌患者对化疗药物的反应以及如何避免和逆转耐药，仍然是当前卵巢癌综合治疗及研究的热点和难点。肿瘤干细胞的发现及研究为以上问题的解决提供了新的线索。本项目的主要研究内容为：从分子水平阐明卵巢癌干细胞样细胞内EZH2被JAK2磷酸化后的功能改变、调控STAT3活性的分子机制以及评估EZH2信号通路作为靶向卵巢癌干细胞样细胞治疗靶点的可行性。通过项目的实施，基本明确了：1）CD44+CD117+卵巢癌细胞内存在着JAK2/EZH2/STAT3信号通路的异常激活；2）CD44+CD117+卵巢癌细胞内JAK2作为EZH2的上游靶分子促进了STAT3的活化；3）CD44+CD117+卵巢癌细胞内的EZH2的第736酪氨酸磷酸化对JAK2介导的STAT3激活发挥着关键作用；4）CD44+CD117+卵巢癌细胞内STAT3信号通路的激活是EZH2发挥作用的关键组成部分；5）靶向阻断EZH2可以对荷卵巢癌小鼠发挥显著的治疗作用。项目的科学意义：初步阐明了新发现的EZH2磷酸化位点被调控及其调控STAT3的分子机制，丰富了EZH2调控卵巢癌干细胞分子机制。此外，尽管STAT3在肿瘤的发生和发展过程中发挥着举足轻重的作用，但靶向STAT3的抑制剂很难获得临床应用，而已有多种EZH2抑制剂用于临床实验；项目的研究结果将不仅局限于发现卵巢癌干细胞内的一种特定的分子调控机制，并且发现了针对该分子的靶向治疗药物的可能方案。