MAP3K3调控NF-κB信号通路促进卵巢癌侵袭转移的机制研究

Mortality of ovarian carcinoma shows no significant decline in the past four decades. Despite the global collaborative effort, the pathogenesis of this neoplasm remain largely unknown, early invasion and metastasis , lack of targeted therapy, those are major causes of treatment failure. In our preliminary studies, we found MAP3K3 (mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase kinase 3) gene is amplified in a subset of ovary cancer cell lines and primary tumor specimens, overexpression of the MAP3K3 causes epithelial-to-mesenchymal transformation (EMT) in ovary cancer cells, and associated with activation of NF-κB singnaling pathway. Therefore, we hypothesize that MAP3K3 amplification serves as a novel oncogene in ovary carcinoma, contribute to invasion and metastasis of ovarian cancer cell, MAP3K3 amplification is associated with poor prognosis of ovarian cancer. In order to clarify the detailed function and involved signaling pathway of MAP3K3 in the evolution of ovary carcinoma, we will interrogate the correlation between MAP3K3 amplification/ expression and the clinical pathological indications through scanning of ovary cancer specimens; Second, we will investigate the possible function and involved NF-κB signaling pathway mediated by MAP3K3 in ovary carcinoma by cellular models and mice model. Through this study, we will confirm that MAP3K3 amplification correlates with the clinical outcome of the ovary carcinoma patients, clarify the biological function of MAP3K3 mediated NF-κB signaling pathway in invasion and metastasis of ovary carcinoma, open up a new research direction for the pathogenesis of ovary carcinoma, and provide a new potential target for tumor therapy.

卵巢癌高度恶性，5年生存率仅32%，早期隐匿性侵袭转移是预后差的主要原因。我们前期研究发现卵巢癌细胞和组织中存在MAP3K3基因扩增和过表达，且伴随NF-κB信号通路持续激活，同时卵巢癌细胞出现上皮间质转化（EMT）特征，并与患者预后差相关。因此，我们推测MAP3K3作为NF-κB信号通路关键调节激酶，在卵巢癌中可能通过持续激活NF-κB信号通路，诱导卵巢癌细胞发生EMT继而促进卵巢癌侵袭和转移。本项目拟首先通过人卵巢癌组织样本回顾性分析总结MAP3K3介导的NF-κB信号通路激活与卵巢癌患者临床病理指征的相关性及预后判断价值，进而在细胞和动物模型中深入探讨MAP3K3-NF-κB-EMT信号轴对卵巢癌恶性生物学行为的影响和效应途径，以揭示MAP3K3调控NF-κB信号通路在卵巢癌侵袭转移中的作用和调控机制，为卵巢癌患者预后判断及治疗提供新靶标。

卵巢癌高度恶性，5年生存率仅32%，早期隐匿性侵袭转移是预后差的主要原因。我们根据前期研究提出：“MAP3K3 可能是卵巢癌侵袭转移的相关癌基因，能够通过持续激活 NF-κB 信号通路，引起卵巢癌发生 EMT 并促进侵袭和转移，可作为卵巢癌患者预后预测或治疗的分子靶标”的假说。通过本项目实施，我们发现并证实：（1）MAP3K3蛋白和mRNA在卵巢癌组织中高表达，且与卵巢癌的组织学分级、发病模式、化疗反应等临床病理因子相关；MAP3K3 蛋白高表达的卵巢癌患者的无瘤生存期和总体生存期显著降低，是卵巢癌患者预后差的独立危险因素。（2）MAP3K3具有促进卵巢癌细胞增殖，抑制凋亡，增强卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力的功能；MAP3K3通过介导 NF-κB 信号传导通路，影响其下游的上皮间叶转化及细胞骨架蛋白表达，从而调控卵巢癌细胞的恶性生物学行为。（3）MAP3K3高表达可显著提高裸鼠移植瘤生长速度，瘤体体积增大；抑制MAP3K3表达可显著降低移植瘤的生长速度，肿瘤体积较小。（4）MAP3K3在卵巢癌细胞系中表达水平的差异与卵巢癌细胞的化疗抵抗相关。MAP3K3高表达促进了NF-κB信号通路激活以及下游抗凋亡蛋白的表达，抑制促凋亡蛋白表达，降低了化疗药物对卵巢癌细胞的诱导凋亡能力。综上所述，我们认为MAP3K3 介导 NF-κB 信号通路促进 EMT 对卵巢癌细胞侵袭转移等恶性生物学行为，MAP3K3可能通过介导NF-κB信号通路促进卵巢癌细胞发生化疗抵抗。因此，对MAP3K3通过NF-κB信号通路参与卵巢癌细胞侵袭转移等恶性生物学行为中的作用及机制深入研究，可能为卵巢癌的发病机制开辟新的研究方向，也可能为卵巢癌患者的预后预测提供新的靶标。同时，存在何种调控方式调控者MAP3K3基因的异常表达，这些机制都有待进一步深入研究。通过本项目的实施，培养研究生5名，发表相关论文10篇。