GSK-3/NF-κB信号通路在卵巢癌对紫杉醇耐药中的作用和机制

卵巢癌对紫杉醇耐药的分子机制至今仍未阐明。我们在前期研究首次发现了紫杉醇获得性耐药的卵巢癌细胞株SKOV3-TR30存在糖原合成酶激酶3（GSK-3）表达上调。本课题拟在前期研究的基础上，从临床标本、细胞、亚细胞、分子及整体等多个水平，利用RNA干扰、基因转染、激光共聚焦、流式细胞术、磷酸化蛋白免疫印迹等技术手段对GSK-3/NF-κB 信号通路与卵巢癌对紫杉醇耐药进行相关研究，以阐明GSK-3/NF-κB及其下游信号蛋白表达水平及其磷酸化状态、亚细胞定位对卵巢癌紫杉醇敏感性的影响,从而证实GSK-3/NF-κB对卵巢癌紫杉醇耐药的调控作用，并探讨GSK-3/NF-κB调控卵巢癌对紫杉醇敏感性的分子机制，希望为寻找逆转卵巢癌紫杉醇耐药的新靶点提供实验证据。

自从紫杉醇成为卵巢癌最主要的一线化疗药物以来，晚期卵巢癌的近期缓解率已达到80％以上，但多数患者在2～3年内复发，几乎所有复发性卵巢癌对再次化疗耐药，卵巢癌仍然是迄今致死率最高的妇科恶性肿瘤，迫切需要寻找新的潜在药物或改善现有的治疗手段。最近的研究表明，糖原合成酶激酶-3(GSK-3)与人类多种癌症的发生发展密切相关。在本课题中，我们采用免疫组化分析检测了GSK-3信号途径在人卵巢癌组织中的表达状态，并分析蛋白表达与临床病理因素及预后之间的相关性。此外，我们还对GSK-3途径是否可能影响紫杉醇对体外和体内的卵巢癌细胞的抗肿瘤效果进行了探讨。我们发现，卵巢癌组织高表达GSK-3/NF-κ/XIAP蛋白，这些分子表达与临床分期、化疗反应及生存时间等临床病理参数相关，GSK-3的异常活化可能是预测化疗耐药及患者预后不良的潜在因素。 抑制GSK-3功能可提高紫杉醇对体外和体内卵巢癌细胞的抗肿瘤效果，这有望成为紫杉醇耐药卵巢癌的有效的治疗策略。GSK-3抑制对紫杉醇的增效作用可能部分通过下调NF-κB的靶蛋白XIAP和cyclin D1介导。截止到2012年12月已发表标注基金资助的论文4篇，其中SCI收录论文2篇、中华医学杂志论著1篇、国内核心期刊综述1篇，剩余未公开发表的实验数据资料已初步完成整理工作、并撰写论文草稿2篇，有望在1年内发表。