二萜类天然产物elisabanolide和aberrarone的全合成研究

Marine natural product became important sources for the development of new lead and medicines. Several marine metabolites with undescribed carbon skeleton have been isolated from the Caribbean sea plume Pseudopterogorgia. These diterpenes and norditerpenes have shown biological activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv, anti-cancer and antiplasmodial activity. These natural products became attractive targets for the synthetic community due to their intriguing biological activities as well as their unique skeletons. In this proposal, A concise and novel strategy was proposed for the total synthesis of elisabanolide and aberrarone, utilizing inter-molecular Diels-Alder as key reaction for the construction of cis-hydrindane moiety. Oxidative cyclization will be applied for the biomimetic synthesis of elisabanolide while allenic-Pauson-Khand used for the synthesis of aberrarone. The bioactivity test of the advanced intermediates and natural products will be followed with SAR studies to promote new lead discovery for the anti-tuberculosis drug.

海洋天然产物是先导化合物开发及创新药物研究的重要来源。从加勒比海域柳珊瑚中分离得到的一类萜类天然产物，具有优异的抗结核杆菌活性。但由于自然来源有限，限制了对其的进一步研究。结构上独特的并环骨架和多个连续的手性中心，使得实现其合成具有很大的挑战。本项目选取其中的elisabanolide和aberrarone两个天然产物展开全合成研究。通过发展环戊二烯与alfa-取代环己烯酮进行分子间Diels-Alder反应，在实现连续四个手性中心一步构建的同时完成顺式六氢茚满结构单元的高效构建。随后从关键中间体出发，经过4-6步，分别利用氧化环化反应和联烯参与的Pauson-Khand反应完成elisabanolide和aberrarone的首次全合成。前期研究中已实现了关键的Diels-Alder反应构建顺式六氢茚满结构，为后期天然产物的全合成打下了较好的基础。

Elisabanolide和aberrarone是从加勒比海域柳珊瑚中分离得到的萜类天然产物，具有显著的抗结核杆菌活性和抗疟疾活性。其中Aberrarone的四环骨架与四环二萜cyclopiane家族具有一定的相似性。为了能对天然产物作用靶点和作用机制进行进一步研究，本项目围绕该类萜类天然产物展开了全合成研究。其中利用alfa-取代的环己烯酮与环戊二烯的分子间Diels-Alder反应快速构建含全碳季碳中心的顺式六氢茚满结构，但是尝试利用金催化的氧化环化反应合成elisabanolide时未获成功；随后在aberrarone的全合成研究中意外发现利用铜催化的C-H插入、异构化和分子内Alder-ene反应可完成[6-5-5]三环骨架的构建；并进而就这一反应进行了深入研究，开发了构建苯并吡喃的新方法，并应用于抗菌天然产物kalafugin的全合成。随后利用分子内Pauson-Khand反应和金催化的C-H插入实现了[6-5-5]三环骨架的第二代构建；最后，我们从Wieland-Miescher出发，通过分子内Pauson-Khand反应及金催化的Nazarov环化，实现了四环二萜conidiogenone C, conidiogenone K和12beta-hydroxy conidiogenone C的全合成；进一步研究表明conidiogenone C具有显著的抗炎活性，目前已经制备了相应的小分子探针，正就作用靶点展开研究。