基于“生化分析-代谢组学-药代动力学”整合体系的稀土纳米造影剂生物安全性评价研究

With the excellent optical property, electrical property and magnetic property, rare-earth nano-contrast agents as new kinds of imaging probes have been widely used in the disease diagnosis in recent years. However, currently an effective method to comprehensively evaluate the biosafety of rare-earth nano-contrast agents is lacked. In this project, an integrated system based on “biochemical analysis-metabolomics-pharmacokinetic” will be built. The assessment of the biosafety of rare-earth nano-contrast agent will be carried out from three perspectives including the macroscopic effect of rare-earth nano-contrast agent on organism, the mechanism of action of rare-earth nano-contrast agent on organism at the metabolic level and the effect taken by organism on rare-earth nano-contrast agent. This project will provide new ideas for deeply understanding of the mechanism of action of the rare-earth nano-contrast agents in vivo and fabrication of rare-earth nano-contrast agents with high efficiency and low toxicity. It not only highlights the application value of metabolomics in the evaluation of biosafety of nanomaterials, but also contributes to the development of nanomedicine and precision medicine.

稀土纳米造影剂是近年来出现的一类新型成像探针，具有优异的光、电、磁学性质，被广泛地应用于疾病诊断中。然而目前还没有一种有效的方法可以对稀土纳米造影剂的生物安全性进行系统全面的评价。本课题拟建立一种基于“生化分析-代谢组学-药代动力学”的整合体系，从稀土纳米造影剂对机体的宏观作用、稀土纳米造影剂在代谢水平上对机体的作用机制和机体对稀土纳米造影剂的作用三个方面对稀土纳米造影剂系统地进行安全性评价。本课题的实施，为深入理解稀土纳米造影剂在生物体内的作用机制以及构筑高效低毒的稀土纳米造影剂提供了新思路，不仅突出了代谢组学在评估纳米材料生物效应中的应用价值，而且有利于推动纳米医学和精准医疗的发展。

随着成像技术的广泛应用，纳米造影剂的研制已成为热门的研究领域。由于纳米材料理化性质的独特性以及生物系统的复杂性，纳米造影剂的生物安全性需要被深入研究。然而目前还没有一种有效的方法可以对稀土纳米造影剂的生物安全性进行系统全面的评价。在本基金的重要支持下，我们得到了以下重要的研究成果：（1）构建了聚乙二醇（PEG）修饰的四氟化钆钠（NaGdF4）纳米粒子作为稀土纳米造影剂（PEG-NaGdF4）进行研究，考察了其理化性质及核磁成像能力，研究结果表明其具有成为MRI纳米造影剂的潜力。（2）进行了PEG-NaGdF4纳米造影剂的生化分析和药代动力学研究，研究结果表明PEG-NaGdF4纳米造影剂具有较长的半衰期，50 ug/mL的PEG-NaGdF4未引起任何明显的血液学指标和主要器官的病理变化。（3）建立基于UPLC-Q-TOF MS的代谢组学方法研究不同浓度聚乙二醇修饰四氟化钆钠纳米造影剂对大鼠代谢的影响机制，并进一步考察聚乙二醇修饰对钆基纳米造影剂生物安全性的影响机制，研究结果表明不同剂量PEG-NaGdF4纳米造影剂对大鼠各个代谢通路的相关生物功能影响不同且呈浓度依赖性，通过PEG 的修饰，能够降低钆基纳米造影剂对嘧啶和嘌呤代谢的影响及肾毒性，阐明一定剂量内PEG-NaGdF4纳米造影剂展现出良好的生物安全性。