肺吸入给药的临床前药代动力学评价体系研究

In recent years, the exploitation of pulmonary inhalation preparations attracts more and more attention from both domestic and international medical worlds. On the one hand, the aforementioned tendency results from the increasing population of patients suffered from asthma, obstructive pulmonary and RTI (respiratory tract infection) due to the environment pollution, leading to fast growth of marketing; the other hand, that lung inhalation can be treated as non-injections drug delivery route for such polypeptide medications, which is unstable under enzyme condition, because lung is special for its large surface, high-flow-blood and low enzymatic activity. Pharmacokinetics acts as an important aspect during the pre-clinical study. However, compared to other drug delivery methods, lung inhalation hasn't been well studied in the pharmacokinetic field, leaving numerous problems about the evaluation methodology. For instance, no uniform standard is achieved for how to administrate pulmonary inhalation drugs to animals and how to guarantee the accurate dosage; no admitted in vitro model is established for the pulmonary absorption analysis; moreover, neither systematic nor comprehensive study about the lung metabolism enzymes and transporters is reported, hindering the development of pulmonary inhalation preparations severely.The present study is aimed to establish the system of pre-clinical pharmacokinetics evaluation for pulmonary inhalation through in vitro, isolated organ and integral animal studies. The regulation of the whole- and partial-body drug exposure after delivery, the mechanism of drug absorption together with the function of lung metabolism enzymes and transporters will be considered in our studies.

近年来肺吸入制剂的开发愈来愈受到国内外医药界的重视。一方面是因为环境污染等因素导致哮喘、肺阻塞和呼吸道感染的病人愈来愈多，肺吸入给药的市场规模迅速增长；另一方面肺部有表面积大、血流丰富和酶活性低的特点，可作为多肽等酶不稳定药物的非注射给药途径。药代动力学是新药临床前研究的一个重要方面，然而与其它给药方法相比，有关肺吸入给药的药代动力学研究报道较少，对肺吸入给药的药动学评价方法还存在许多有待解决的问题。例如，在如何对动物给药及如何保证给药量的准确性方面目前尚无统一的标准；还没有公认的研究肺吸收的体外模型方法；此外对肺部代谢酶和转运体的研究虽有报道，但还不系统、不全面，这已严重阻碍了肺吸入给药制剂的发展。本项目拟通过细胞、离体器官及整体动物水平，对肺部给药后药物在全身和局部暴露量的变化规律、药物吸收机制、肺部代谢酶和转运体的作用等进行研究，在此基础上建立一种肺吸入给药的药代动力学评价

近年来肺吸入制剂的开发愈来愈受到国内外医药界的重视。一方面是因为环境污染等因素导致哮喘、肺阻塞和呼吸道感染的病人愈来愈多，肺吸入给药的市场规模迅速增长；另一方面肺部有表面积大、血流丰富和酶活性低的特点，可作为多肽等酶不稳定药物的非注射给药途径。药代动力学是新药临床前研究的一个重要方面，然而与其它给药方法相比，有关肺吸入给药的药代动力学研究报道较少，对肺吸入给药的药动学评价方法还存在许多有待解决的问题。因此，本项目分别从体外水平，离体水平和在体水平，选用了11种模型药物（涵盖大分子药物如：基因重组人胰岛素和小分子药物如：长春新碱、吉非替尼等，构建了完善的肺吸入给药临床前药代动力学研究平台，包括①制备了雾滴(粒)分布测定装置，用于评价模型药物肺部吸入制剂在肺部的沉积率；②建立并评价了牛蛙离体肺吸收模型；③建立并评价了Calu-3细胞转运模型；④建立肺微粒体代谢模型；⑤确定肺吸入制剂动物实验给药方式⑥建立了小动物口鼻暴露系统。我们采用此平台建立了一套较为完整肺吸入给药的药代动力学评价体系，分别考察了肺部疾病和全身系统性疾病采用肺部给药之后药物在体内的处置过程，包括①肺吸入给药制剂的全身暴露量及变化规律研究，②肺吸入给药制剂的局部暴露量及变化规律研究，③肺吸入给药制剂的吸收机制研究以及④肺吸入给药制剂的代谢机制研究。研究发现经过肺部给药，药物吸收迅速，未呈现吸收相，血浆药时曲线与静脉注射给药方式相似；肺吸入给药方式具有更高的达峰浓度值，更高的肺部暴露量，更长的肺部平均驻留时间，并减少药物在其他组织的分布，具有减少给药剂量，降低毒副作用等优势；牛蛙肺泡膜、A549、Calu-3等细胞模型适合开展药物肺吸收的研究，大部分药物在肺部都在肺部吸收性能良好；同时发现肝微粒体上的代谢明显是要高于肺微粒体，而肺部的清除率要低于肝部的清除率，且存在显著性差异，表明肺部代谢酶分布较肝部少。同时首次鉴定Calu-3细胞中中存在药物II相代谢酶UGT1A1及UGT1A10的蛋白表达。