Gd@Tf在前列腺癌微小转移瘤精准诊疗中的应用及其靶向机制研究

Metastasis is the primary cause of prostate cancer morbidity and mortality. However, an effective diagnosis or treatment strategy for early-stage prostate cancer is still lacking over long periods of time. We developed, for the first time, a tumor-targeting and clearable MRI nanoprobe, gadolinium biomineralized human transferrin (Tf) protein-based nanoparticle (Gd@Tf NP). Our previous work demonstrated that this probe can target specifically the micrometastatic prostate cancer cells. Based on this study, we further investigated the ability and manner of Gd@Tf to target micrometastatic prostate cancer of distinct sites or types in vivo. By examining the expression level of transferrin receptor (TfR) on cancer cells detected by this probe and its relationship with Gd3+ concentration, we intend to elucidate the mechanism by which Gd@Tf targets micrometastases in prostate cancer. Furthermore, our results provide insight into the potential of TfR as a diagnostic or therapeutic target for metastatic prostate cancer at early stage. Finally, we propose to develop new Gd@Tf based drug delivery systems by combination of diagnosis and treatment for prostate cancer in an efficient way.

转移是前列腺癌的主要危害和致死原因，但长期以来缺少靶向早期微小前列腺癌转移瘤的诊疗方法。Gd@Tf是课题组开发的首以个人源蛋白为基础的前列腺癌靶向、可代谢磁共振分子探针，在前期工作中我们发现该探针可精准靶向前列腺癌微小转移灶，据此本研究计划进一步在活体水平探索Gd@Tf用于靶向不同部位和类型前列腺癌微小转移瘤的能力和特点。通过检测由Gd@Tf发现的转移瘤转铁蛋白受体（TfR）表达量及其与Gd3+含量间的关系，阐释Gd@Tf针对前列腺癌微小转移瘤的靶向机制以及TfR作为早期前列腺癌转移瘤诊疗靶点的可能，并最终通过开发Gd@Tf为纳米载药平台，为实现前列腺癌微小转移瘤的一体化诊疗提供新的方式。

课题组在前期工作基础上，首先通过在活体水平观察Gd@Tf对不同类型、不同转移部位早期前列腺癌转移瘤的靶向磁共振成像能力，明确了Gd@Tf探针对早期转移瘤的靶向诊断效果和准确性；通过Gd@Tf对TRAMP鼠原发和转移瘤的磁共振检测，明确了Gd@Tf用于多发转移前列腺癌精准诊断的价值；在同一前列腺癌转移瘤动物模型，通过对比Gd@Tf和68Ga-PSMA-11对前列腺癌微小转移瘤的MRI扫描结果和PET/CT成像结果，明确了Gd@Tf对早期诊断微小前列腺癌的准确性和敏感性，深入探讨了其成像与靶向优势。通过Gd@Tf介导磁共振成像诊断对不同类型、不同发生部位转移瘤内TfR表达及Gd3+含量进行检测，发现了磁共振信号、TfR与Gd@Tf探针间的联系与规律，阐释了Gd@Tf探针介导的前列腺癌微小转移瘤的靶向机制，明确了TfR作为前列腺癌微小转移瘤诊疗靶点的价值；构建合成具备pH敏感药物控释作用Gd@Tf-DOX，评价了载药后的诊疗一体化探针的靶向、释药及其对前列腺癌微小转移瘤的诊疗效果。.本项目的研究结果表明：（1）磁共振探针Gd@Tf可作为靶向探针，实现对不同类型、不同部位的前列腺癌微小转移瘤的靶向诊断；Gd@Tf探针相比于68Ga-PSMA11的PET/CT扫描对于前列腺癌微小转移瘤的检出，尤其是PSMA表达较低的前列腺癌微小转移瘤的检出具有一定的优势。（2）Gd@Tf所靶向的不同类型和部位的病变TfR表达存在差异，尤其是前列腺癌微小转移瘤中的TfR表达较高，因此TfR可作为靶向诊断和治疗早期前列腺癌微小转移瘤的有效靶点。（3）借助良好的磁共振信号放大和TfR靶向能力，Gd@Tf可实现对不同类型、不同发生部位的前列腺癌微小转移瘤的早期检出和诊断。（4）构建的载药探针Gd@Tf-DOX可进一步实现前列腺癌微小转移瘤的一体化诊断与治疗，有望作为诊疗一体化探针用于前列腺癌微小转移瘤的检出、监测和治疗，具备一定的临床转化潜力。.综上，本项目的完成为前列腺癌微小转移灶的早期靶向诊断、诊疗一体化提供了一种新思路和技术平台，对未来人源蛋白基的诊疗一体化探针的开发具有一定的参考和借鉴意义，且具有较强的临床转化价值。