胶质瘤EphA2靶向治疗分子机制及精准诊疗一体化分子影像学研究

Glioma has a high mortality rate with poor response to the combination therapy for cancers. Thus, developing glioma-targeting drugs and imaging technologies has become the hot research topic today. Receptor tyrosine kinase (RTK) signaling pathway plays a key role in the occurrence and development of glioma. EphA2 belongs to RTK and expresses largely on the surface of glioma membrane. The closely association with glioma makes it to be an potential therapeutic target. This project aims to develop the specific molecular targeting probes to locate the boundary of glioma based on the highly expression of EphA2 on its membrane. The imaging technologies with high resolution and sensitivity ,such as photoacoustic imaging, microMRI and microPET will be used to investigate the mechanisms underlying EphA2-targeting glioma therapy and screen the tumor-targeting molecules of therapeutic effects with the methods of molecular biology. We will construct mesoporous silica coated gold nanostars to penetrate blood-brain-barrier, to locate glioma through optical, photoacoustic and magnetic resonance imaging and to suppress the growth of glioma via molecular targeting therapy, chemotherapy, gene therapy and photothermal therapy. This work will greatly contribute to the establishment of precise diagnostic methods, the illustration of molecular mechanisms underlying the EphA2-targeting cancer therapy and the development of new theranostic strategies The outcome of this project will be directly translate to clinic practice via PET/MRI.

脑胶质瘤经综合治疗效果不佳，死亡率高，而其靶向治疗药物和特异靶向成像技术已成为研究热点。受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路是调控胶质瘤发生发展的核心通路之一，RTK家族成员EphA2在胶质瘤细胞膜上高表达，在胶质瘤发生发展过程中起重要作用，为潜在诊断和治疗靶点。本项目以EphA2为靶点，制备特异性分子探针进行影像定位和边界确定。运用光声成像、microMRI和microPET等高分辨和高灵敏成像技术，结合分子生物学手段研究EphA2靶向治疗的分子机制，筛选靶向治疗分子，设计靶向EphA2可穿透血脑屏障的介孔硅包金星纳米探针，对胶质瘤进行光学/光声/MR多模态成像和分子靶向/化学/基因/光热多模式治疗，探索胶质瘤诊疗一体化新手段。本项目对建立胶质瘤精准诊断的分子影像学新方法，阐明EphA2靶向治疗的分子机制，开发胶质瘤诊疗新手段具有重大科学价值，研究结果将通过PET/MRI向临床转化。

脑胶质瘤经综合治疗效果不佳，死亡率高，而其靶向治疗药物和特异靶向成像技术已成为研究热点。受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路是调控胶质瘤发生发展的核心通路之一，RTK家族成员EphA2在胶质瘤细胞膜上高表达，在胶质瘤发生发展过程中起重要作用，为潜在诊断和治疗靶点。. 本项目在胶质瘤中以EphA2为靶点，主要研究内容为培养多种胶质瘤细胞系，构建小鼠原位瘤及皮下瘤动物模型；筛选靶向EphA2的分子，选择亲和常数高的靶向分子用于构建分子探针；构建分子探针进行穿透血脑屏障、胶质瘤定位及边界确定研究；运用多模态分子成像技术监测联合治疗疗效，建立针对胶质瘤诊疗一体化新方法；运用分子生物学手段研究EphA2作为靶向治疗分子的分子机制。. 重要研究成果包括（1）培养了六种胶质瘤细胞系，成功构建了胶质瘤皮下瘤及原位瘤动物模型，为接下来胶质瘤的治疗及成像研究奠定基础。（2）设计了靶向胶质瘤的四种化疗新药，为开展靶向EphA2的新型化疗药物的筛选及针对胶质瘤的有效治疗提供了新的参考，均授权了中国发明专利。（3）筛选了一条能特异性靶向EphA2的12个氨基酸组成的短肽（YSA），可用于与EphA2高表达相关的恶性肿瘤包括胶质瘤的诊断。（4）制备了系列多功能分子探针，用于胶质瘤光声、PET、超声、磁共振及光学成像指导下的联合治疗，为胶质瘤诊疗一体化研究提供了新途径。（5）探究了EphA2作为靶向治疗分子的分子机制，EphA2促进胶质瘤的增殖，也可以促进小胶质细胞M1型极化，为以EphA2为靶点的胶质瘤治疗提供了新的方向。（6）开发了基于DTI的直方图分析的WHOⅡ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤IDH基因分型系统，有助于改善个体化治疗的决策。本项目共资助发表英文期刊论文35篇，其中10篇大于>10分，31篇>5分，总影响因子为 325.538，总引用次数为 749次，中文核心期刊3篇，授权中国发明专利10项，主编我国首部分子影像学研究生教材。依托此课题，培养了一大批优秀的人才队伍，包括24名博士后、16名博士和18名硕士。. 本项目对建立胶质瘤精准诊断的分子影像学新方法，阐明EphA2靶向治疗的分子机制，开发胶质瘤诊疗新手段具有重大科学价值，研究结果将通过PET/MRI向临床转化。