中药多组分眼部纳米凝胶传递系统的微透析-PK/PD-多尺度建模评价新方法研究

A large number of effective ophthalmic preparations of traditional Chinese medicine were accumulated after thousands of years, which were characterized by multi-components, multi-pathways and multi-targets. However, traditional ophthalmic preparations have drawbacks such as short residence and low bioavailability. The evaluation methods were lack of real-time monitoring pharmacokinetic process, and the description of diffusion and absorption process in different ocular tissues. The objective of this project was to establish an evaluation method for an ocular drug delivery system on the basis of crystal technology and in situ gel. Puerarin and breviscapinun were selected as model drugs which have different physicochemical properties. Microdialysis pharmacokinetic/ pharmacokinetic(PK/PD) were adopted to evaluate ocular bioavailability and biological effects. A mathematical model was established to discuss ocular drug metabolic conversion using molecular dynamics simulation and finite element analysis method. A novel microdialysis-PK/PD-multiscale modeling framework were established. This project could reveal the mechanism of synergistic action and enhance the scientific connotation of traditional ophthalmic preparations.

中药眼用制剂具有多组分、多途径、多靶点的作用特点。但传统外用制剂存在药物滞留时间短、生物利用度低等问题，且现有眼用制剂的质量评价多以体外药物释放为指标，评价手段单一，缺乏局部药代动力学过程的实时监测，以及在不同眼组织中扩散吸收过程的动态描述，因此有必要构建制剂评价的全新方法。本项目以药效明确但理化性质差异较大的葛根素和灯盏乙素为模型药物，采用纳米液晶和原位凝胶技术，构建中药多组分眼部传递系统，为后续评价方法学研究提供合适的药物载体；进而利用微透析-药代/药动(PK/PD)在线动态技术评价药物的眼部生物利用度和生物学效应；再采用分子动力学模拟和有限元分析方法建立数学模型，探讨眼内代谢转化的释药规律，构建一种准确可靠的适用于中药多组分眼部传递系统的微透析-PK/PD-多尺度数学建模评价新方法。以期打开中药多组分协同作用规律的黑箱，开发中药眼用创新制剂评价模式奠定方法学基础。

传统中药眼用制剂存在药物滞留时间短、生物利用度低等问题，现有眼用制剂的质量评价多以体外药物释放为指标，缺乏局部药代动力学过程的实时监测，因此有必要构建制剂评价的全新方法。本项目以药效明确但理化性质差异较大的葛根素和灯盏乙素为模型药物，构建了能够同时包载两种药物的中药多组分眼部传递系统，为后续评价方法学研究提供合适的载体。.本研究采用熔融超声法制备阳离子脂质纳米粒，对制剂工艺和处方组成进行了单因素考察，以星点设计效应面法进行处方优化。结果表明，载体微观形态为圆整的球状粒子，平均粒径为181.0nm，多分散系数为0.224，Zeta电位为23.8 mV。葛根素和灯盏乙素的包封率分别为56.60%，72.31%，载药量分别为1.68%，2.44%。考察体外释放特性，结果表明两种药物释药行为符合Higuchi方程。考察制剂对家兔离体角膜透过性能的影响，结果表明两种药物的表观渗透系数分别增加了2.01倍和1.23倍。采用小动物活体成像法考察制剂的眼部滞留时间。结果表明，制剂具有生物粘附性，利用材料本身的正电与眼球表面的负电形成静电吸引，延长了角膜前区的滞留时间。采用微透析-药代/药动(PK/PD)在线动态技术评价药物的眼部生物利用度。结果表明，制剂中葛根素和灯盏乙素的药时曲线下面积分别增加了2.33倍和2.32倍，显著的增加了眼内生物利用度。采用前房注射复方卡波姆的方法建立家兔慢性青光眼模型，采用微透析法测定玻璃体内游离谷氨酸盐浓度。结果表明，制剂眼压降低率为28.58%，可显著性降低兴奋性氨基酸的增长，降低视神经损伤的程度。采用分子动力学模拟建立数学模型，通过系统构建和能量计算探讨眼内代谢转化的释药规律。结果表明葛根素和灯盏乙素透过脂质分子生物膜的自由能垒为15 kJ•mol-1和88 kJ•mol-1，葛根素和灯盏乙素的扩散系数分别为0.0041±0.0027e-5cm2/s，0.0010±0.0006 e-5cm2/s，该结果与兔眼房水中药物代谢动力学研究的趋势一致。本研究最终构建了一种准确可靠的适用于中药多组分眼部传递系统的微透析-PK/PD—多尺度数学建模评价新方法。.本项目的主要研究成果已发表论文4篇，中文核心期刊1篇，第一作者和通讯作者收载SCI3篇。申请发明专利2项。培养硕士研究生3人，其中2人顺利毕业。