基于微透析-多尺度数学建模新方法的中药经皮给药动力学研究

The external treatment of Chinese medicine is the characteristics and advantages of the traditional Chinese medicine, while the transdermal drug delivery is one of the main external treatment methods. At present, however, the basic theory and key technology research for the transdermal drug delivery is still relatively backward, especially the research about the new carriers of transdermal drug delivery and the pharmacokinetics study of skin, which has become a "bottleneck" of the transdermal drug delivery development.The Chinese herb Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), which has the exact clinical effect but major oral toxicity was chosen as the model drug in this project.The wilfordii multiglucoside nanoemulsion-based gels was prepared served as a new vehicle and its characteristics in vitro were described. The metabolic characteristics of different wilfordii multiglucoside transdermal drug delivery were investigated by skin-blood two sites synchronous microdialysis combined with LC/MS. Multiscale modeling framework, molecular dynamics and finite element modeling were adopted to simulate the transport process of wilfordii multiglucoside in skin, and to explore the pharmacokinetics and mathematical patterns. The project will provide new technology and method for the study of pharmacokinetics of traditional Chinese medicine transdermal drug delivery. It has important theoretical and practical significance to clarify the metabolic transformation of drug percutaneous absorption and screen for appropriate drugs and dosage forms of the transdermal drug delivery.

中医外治法是传统中医药的特色和优势，经皮给药是主要的外治方法之一。但目前，对于经皮给药的基础理论及关键技术的研究还比较滞后，特别是经皮给药新载体及皮肤药动学的研究，已成为制约经皮给药发展的"瓶颈"。本项目以临床确切疗效但口服毒性较大的中药雷公藤为模型药物，以纳米凝胶作为雷公藤经皮给药的新载体，构建雷公藤多苷纳米乳、纳米凝胶等经皮给药系统并对其体外特性进行表征；建立在体微透析体系，采用皮肤、血液双位点同步微透析结合LC/MS联用技术比较雷公藤多苷不同经皮给药系统在皮肤、血液中的药代动力学特征；采用多尺度建模方法，以分子动力学模拟和有限元分析对雷公藤多苷在皮肤内的扩散吸收过程进行数值模拟，探讨雷公藤多苷经皮释药体内动力学过程及数学规律。本项目可为中药经皮给药药动学研究提供新的技术和方法，对于阐明药物经皮吸收后皮肤内的扩散吸收规律，筛选合适的经皮给药药物及剂型具有重要的理论和实践意义。

本项目以临床确切疗效但口服毒性较大的中药雷公藤为模型药物，以纳米凝胶作为雷公藤经皮给药的新载体，构建了雷公藤多苷纳米乳、纳米凝胶等经皮给药系统。采用伪三元相图法对雷公藤多苷纳米乳的处方组成进行了筛选，并对其外观、粒径等体外特性进行了表征；在此基础上，进一步制备得到雷公藤多苷纳米凝胶。体外透皮性能比较表明，雷公藤多苷纳米乳12h累积渗透量和渗透速率均大于雷公藤多苷纳米凝胶，雷公藤多苷普通凝胶和雷公藤多苷饱和水溶液难以透过皮肤，将雷公藤多苷制成纳米乳、纳米凝胶后有利于药物的经皮吸收给药。. 以健康大鼠为实验动物，建立了在体微透析体系，并对系统的适应性和稳定性进行了考察。采用皮肤、血液双位点同步微透析结合LC/MS联用技术比较雷公藤多苷不同经皮给药系统在皮肤、血液中的药代动力学特征，结果表明，雷公藤多苷纳米乳和纳米凝胶在皮肤中的药物浓度显著高于在血液中的药物浓度。与纳米乳相比，雷公藤多苷纳米凝胶经皮给药后皮肤和血液中的AUC值明显高于纳米乳，且其药物浓度更为平稳，具有明显的缓释效果，生物利用度也显著提高。. 采用多尺度建模方法，建立了雷公藤多苷经皮给药的多层结构数学模型。对实验数据采用傅里叶级数进行拟合，并对拟合曲线进行积分，获得经过微透析探针的药物总流量，利用Fick定律计算得到皮肤中药物的扩散系数。利用该模型可以模拟药物在皮肤中的递送过程，从而获得雷公藤多苷在皮肤中的药物浓度随时间和位置的变化曲线。. 以皮肤角质层为研究对象，以雷公藤多苷的有效成分雷公藤甲素为指标成分，采用分子动力学模拟对其在角质层磷脂双分子层中的扩散系数进行数值模拟。根据模拟得到的扩散系数，采用有限元分析方法，模拟了雷公藤甲素在皮肤中的递送过程，并将数值模拟结果与实验结果进行比较，表明建立的多层结构模型具有较好的相关性和准确性。. 研究结果表明，本项目建立的微透析-多尺度数学建模方法为雷公藤多苷经皮给药药动学研究了提供新的思路和方法，对于阐明药物经皮吸收后皮肤内的扩散吸收规律，筛选合适的经皮给药药物及剂型设计具有重要的理论和实践意义。. 目前，本研究相关工作发表SCI论文3篇，在国内核心期刊发表研究论文1篇，出版专著1部，参加学术会议交流3次，获得会议优秀论文奖1次，培养硕士研究生1名。