SND1蛋白在卵巢癌转移中的作用及机理研究

The epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a key step for cancer metastasis. However, the molecular mechanisms underlying the cancer metastasis are still largely unknown. Our previous works show that overexpression of SND1 can lead to suppression of E-cadherin, a hallmarker of EMT, and therefore promote EMT in ovarian cancer cells. In order to explore the molecular mechanisms of SND1 in gene expression regulation and EMT promotion, several molecular biology and epigenetic methods will be used to figure out the epigenetic factors interacted with SND1 and screen those target genes regulated by SND1 in genome. Immunohistochemistry of human ovarian tumor samples and animal in vivo metastasis will also be carried out to detect the impact of SND1 protein on ovarian cancer metastasis. Our study might be useful in finding vital targets of cancer treatment and providing a basis for innovative therapeutic approaches and diagnostic markers for metastatic cancers.

上皮间充质转化（EMT)是肿瘤发生转移的关键环节，EMT发生的机制研究已成为临床控制癌症转移亟待解决的主要问题。我们的前期工作发现过表达SND1蛋白可以抑制卵巢癌细胞中E-cadherin的表达，进而促进EMT。本项目拟利用分子生物学、表观遗传学和生物信息学等技术手段和方法，探究细胞内与SND1相互作用的表观遗传学因子，在全基因组范围筛选和分析SND1调控的靶基因，解析SND1调节基因表达的分子机制，进而阐明SND1促进EMT的机理。我们还将利用免疫组化和动物活体成像技术，在组织水平和体内实验探究SND1蛋白对卵巢癌转移的影响。本课题研究将为卵巢癌转移的靶向治疗以及抑制肿瘤转移创新方案的研发提供理论依据基础。

1. 项目背景：. SND1蛋白作为一种多功能蛋白广泛参与机体的多种生物学活动。近些年的研究发现SND1蛋白不仅在多种癌组织中高表达，而且在肿瘤的增殖、血管生成和转移等方面发挥重要的作用。.肿瘤转移是导致癌症病人死亡的主要原因。统计学研究表明，80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移。上皮卵巢癌占所有卵巢恶性肿瘤的90%，由于缺乏早期诊断指标其中70%的病人发现时已是晚期且扩散至腹腔，因此成为致死率最高的妇科恶性肿瘤。上皮间充质转化（EMT)被认为是肿瘤发生转移的首要环节，同时也是至关重要的环节。因此，本课题的主要研究目标是深入探讨SND1蛋白在卵巢癌细胞发生EMT时的作用及其潜在的分子机制。.2. 主要研究内容.首先我们通过免疫组织化学检测了SND1蛋白在卵巢癌临床标本中的表达水平，其次通过卵巢癌细胞系和动物模型初步鉴定了SND1在卵巢癌侵袭和转移中的作用；随后，通过表达谱芯片和定量PCR找到SND1发挥作用的下游基因--SLUG；最终我们通过多种技术和方法阐明了SND1如何通过SLUG基因调控卵巢癌细胞EMT的机制，进而在卵巢癌的转移中发挥其调节作用。.3. 研究结果.（1）SND1的表达与卵巢肿瘤组织的临床分期呈正相关。.（2）SND1功能缺失可抑制卵巢癌SKOV3细胞的转移。小鼠体内实验同样证明SND1缺失抑制癌细胞的扩散和生长。.（3）本研究中最重要的发现是SND1对SLUG表达的促进作用以及由此产生的EMT。由于SLUG是调控EMT过程的一个重要因素，所以在卵巢癌中观察到SND1引发的EMT过程很可能是通过SND1诱导SLUG活化的结果。.（4）进一步的机制研究我们发现，SND1 可以识别SLUG启动子区的H3K4me3 的激活修饰；随后招募乙酰化转移酶 GCN5和p300使染色质疏松，促进下游靶基因SLUG 的转录。.综上所述，本研究首次探讨了SND1蛋白在卵巢癌转移中的潜在作用和初步的分子机制。SND1通过招募p300和GCN5进行乙酰化，从而影响染色质重塑，调控SLUG的转录。我们的数据表明，SND1在卵巢癌中起着转录共激活因子和潜在致癌基因的作用，调节卵巢癌的发生和转移。