自噬与凋亡相互作用的分子机制及其在神经细胞生存中的意义

神经退行性疾病的主要病理是部分神经元过早死亡。研究神经元死亡机制是了解神经退行性疾病发病机制和寻找有效治疗方法的关键。过去20多年中细胞凋亡的研究使我们对神经退行性疾病的致病机制有了比较深刻的认识，在治疗上提出了神经保护疗法的概念和措施。近年来自噬因为参与代谢异常折叠蛋白和诱导另一种自主性细胞死亡-自噬性细胞死亡被引入神经退行性疾病的研究，迅速成为一个新的研究热点。本项目拟研究自噬与凋亡信号分子间的相互影响在决定神经细胞命运中的作用，旨在阐明：自噬可降解Bcl-2，而它的降解在自噬激活和自噬性细胞死亡中有重要作用；p53既激活凋亡又激活自噬，在协调两种细胞死亡机制中有关键作用；由于溶酶体酶在自噬性细胞死亡中的中枢作用，又与凋亡信号有联系，因此保护溶酶体有神经保护作用。本研究将对神经退行性疾病中神经细胞死亡机制产生新的认识，丰富自噬和凋亡调节的理论，为神经保护疗法开辟新的思路。

本项目研究主要取得了一下学术成果：.1 . 缺血预适应和自噬的关系：这些研究的主要学术贡献是在缺血预适应和永久性缺血细胞和动物模型上阐明了自噬发挥的不同作用，从而提出了缺血预适应的神经保护机制中有自噬的参与的观点。.2 . 神经兴奋性毒性与自噬的关系：我们发现KA激活自噬，引起线粒体膜电位降低和ROS增多，p53介导了KA引起的自噬激活，溶酶体酶参与了神经元凋亡。.3 . 自噬与细胞凋亡的相互作用：本项目发现，饥饿状态下自噬的对细胞生存的有利影响是依赖于Bcl-2的上调。DRAM1能够激活ATPase，促进溶酶体酸化和溶酶体酶激活，从而加速自噬囊泡的降解清除，加大自噬流量。DRAM1能够抑制BAX的自噬性降解从而提高BAX蛋白水平，但不改变BAX转录水平。DRAM1升高后可招募BAX到溶酶体膜而启动凋亡，阐明了DRAM1调节自噬和细胞凋亡都是通过溶酶体发挥作用的。.4 . 药物的神经保护作用：发现pioglitazone，银杏内酯B，Poloxamer-188通过抑制NF-κB,激活PPAR-γ和炎症因子或修复细胞膜在脑缺血中发挥神经保护作用。发现了戊糖旁路在脑缺血中有重要保护作用。在动物和原代培养的神经元敲低TIGAR会加重缺血损伤， 过表达TIGAR则减轻缺血损伤。TIGAR通过调节戊糖旁路发挥抗缺血损伤作用。. 项目执行过程中晋升2名副教授，一位获得2013年中国药理学会青年教师Sevicer Award。培养硕士生研究生14名，博士研究生8名，博士后1名。已发表SCI论文17篇，总影响因子61.37分， 论文引用次数118人次。 获得发明专利1项， 申请1项。尚有数篇论文正在写作和投稿中。