基于微生物多组学的育龄女性生殖道支原体定植与生育力TTP的关联及机制研究

With the implementation of "Two-Child Policy", fecundity has become an vital issue that affects population quality and social development. Previous studies and our research group have found that Mycoplasma is one of the major conditional pathogens in the genital flora. Additionally, the detection rate of infertile women is significantly higher than that of normal women. Since there is lack of unified clinical practice of Mycoplasma, its potential impact on fertility is severe and the mechanism is still not understood. The development of microbial multiomics detection and bioinformatics data mining technology makes it possible to elucidate the pathogenic conditions and mechanisms. This study is based on the “National Free Preconception Health Examination Project”, we intend to establish prospective dynamic cohort of couples in preparation for pregnancy. We plan to assess fecundity in the population based on conceiving and Time-To-Pregnancy (TTP). After adjusting other factors that will influence fecundity by mathematic model, we will elucidate the association among mycoplasma colonization, female vaginal flora structure, genital tract inflammatory and fecundity. We will explore the mechanism of mycoplasma fecundity in vitro. Therefore, this study will provide new ideas and theoretical basis for formulating management strategies for female reproductive tract flora and improving population fertility.

随着我国“全面二胎”政策的实施，生育力已成为影响人口素质和社会发展的重要议题。国内外以及我们课题组既往的研究均显示支原体是生殖道菌群中主要的条件致病菌之一，且不孕女性检出率明显高于正常女性，其对生育力的潜在影响巨大但机制尚未明确，临床上也缺乏统一的诊疗规范。微生物多组学检测及生物信息学数据挖掘技术的发展使阐明其致病条件及机制成为可能。本研究基于“国家免费孕前优生健康检查项目”，拟建立前瞻性动态队列，以备孕夫妻为研究对象，受孕为结局，创新性采用备孕时间TTP反映人群生育力。通过对阴道分泌物样本的高通量基因测序及宏代谢组学检测，采用数学模型调整控制其他影响生育力的因素，从而深入研究支原体定植与女性生殖道菌群结构/功能、生殖道炎性变化及生育力的关联，并结合体外细胞实验研究，探索其中的作用机制，为制订女性生殖道菌群管理策略，提高人群生育力提供新的思路和理论依据。

随着“少子化”问题的突出，女性生育力下降、不孕率增高成为重要的公共卫生问题。本研究基于团队前期研究工作，构建备孕女性夫妻前瞻性研究队列，以备孕夫妻为研究对象，以成功怀孕为研究结局，同时以待孕时间（TTP）作为反映生育力的指标，采集女性基线阴道分泌物，探索阴道支原体定植、阴道菌群结构与生育力的关联，并分析其中的潜在机制。通过成功构建生育力研究队列，我们发现与阴道菌群关联较为密切的是人型支原体（Mh），而解脲脲原体（Uu）对阴道菌群的影响较小。同时，备孕女性阴道Mh定植可能使女性生育力降低38%。进一步地，我们通过菌群多样性测序分析，发现成功怀孕的女性孕前阴道菌群结构与未怀孕女性存在统计学差异。怀孕组女性阴道中卷曲乳酸杆菌丰度较高，而未怀孕组女性加德纳菌和奇异菌丰度较高。通过对女性阴道菌群中3种乳酸杆菌和加德纳菌、奇异菌的定量检测，可以对女性的阴道菌群进行新的分型，这种分型有助于对女性生育力进行预测和评估。此外，我们借助“国家免费孕前优生健康检查项目”数据库，验证了女性不良阴道微环境可使女性生育力降低9%，并探索了潜在的女性生育力影响因素，包括孕前血压增高、血糖增高等。鉴于女性多囊卵巢综合征（PCOS）是女性不孕症的主要原因之一，我们探索了PCOS与阴道菌群的关联，发现支原体仍然是其中潜在的生物标志物。在项目执行期间，团队借助循证医学系统评价的方法，为科学认识可能影响女性生育力的多种因素提供了有力证据。本课题顺利实施，目前成果较为显著。截至2022年12月，共发表SCI论文14篇，Scopus 收录论文 1 篇，中文核心期刊论文6篇。获得国家发明专利1项。本研究成果为实现女性阴道菌群健康管理，提高备孕女性生育力提供科学依据。