内源性大麻素系统调节睡眠呼吸暂停模式慢性间歇低氧能量代谢的作用及修复机制的研究

Being common diseases,OSAHS and metabolic syndrome (MS) often coexistand are one of the risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases. The endocannabinoid system(ECs) is a signal transduction system, which plays an important role in the regulation of metabolism, and the relationship between MS and ECs has been confirmed. Our early research found there are ECs disorders in OSAHS patients, and the mechanism of MS caused by OSAHS is not clear yet, so we intend toobserve the ECs changes and its correlation with MS to confirm the ECs disorder is one of the molecular mechanisms of MS caused by OSAHS; Moreover, the paper has discussed the repair mechanism after the CIH led injury by using CB1 receptor antagonistic anti-agent intervention or CB1 receptor gene lacking big rat research to look for the target points of drug treatment in OSAHS patients; At the same time, through randomized, single-blind, non-inferiority positive clinical control study by using CPAP ventilator or oralrimonabant drug in OSAS patients, we observed if MS can be prevented or reduced so as to avoid the damage of target organs.

OSAHS及代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是临床常见疾病，且二者常共存，成为心、脑血管疾病的危险因素之一。内源性大麻素系统（Endocannabinoid System，ECs）是一种信号传导系统，其在代谢调节中发挥重要作用，而ECs与MS的相关性已得到证实。课题组前期研究发现OSAHS患者存在ECs紊乱，且OSAHS引发MS的机制尚未明确，因此本研究拟观察CIH下ECs的变化及其与MS的相关性，证实ECs紊乱是OSAHS导致MS的分子机制之一；另使用CB1受体拮抗剂干预或CB1受体基因缺失大鼠进行研究，进一步探讨CIH导致损伤后的修复机制，为OSAHS患者的药物治疗寻找靶点；同时通过临床随机、单盲、非劣性阳性疗效临床对照研究给予OSAS患者中使用CPAP无创呼吸机治疗或口服利莫那班药物两种不同治疗，观察能否预防或减少MS发生，以避免靶器官的损伤。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种常见病及多发病，2019年最新数据统计显示我国中、重度OSAHS患者高达6千600万。该病由于其夜间间歇低氧的发生，产生较缺血－再灌注损伤更为严重的器官损伤，最终使多个靶器官受累，目前公认OSAHS是许多慢性疾病一个独立的、可纠正的、重要的危险诱发因素。OSAHS及代谢综合征（metabolic syndrome，MS）二者常共存，是心、脑血管疾病的危险因素之一，但OSAHS导致MS的机制尚不明确。通过文献复习发现内源性大麻素系统（Endocannabinoid System，ECs）这种内源性信号传导系统，在代谢调节中发挥重要作用，其发挥作用主要成分是CB1受体，那么ECs系统即CB1受体表达的紊乱是否是OSAHS导致MS的分子机制之一呢？本课题组在该课题进行过程中进行了以下三方面的工作：.(1)临床研究：证实随着OSAHS的病情加重可导致ECs系统紊乱，且发现OSAHS患者CB1的mRNA表达增高与患者的肥胖、高血压、血糖升高均呈正相关（r=0.796, 0.801, 0.901，p<0.05），证实CB1的高表达与MS相关的症状相关。.(2)动物研究：为弄清ECs是如何参与OSAHS导致MS的发生，课题组通过动物研究进行验证，结果显示：随着间歇低氧时间的延长，CB1受体在肝脏中表达增高，其可导致大鼠空腹血糖、血清胰岛素、血清C肽水平增高呈正相关（r=0.856, 0.758, 0.827，p<0.05）。证实ECs系统紊乱即CB1受体的高表达是导致MS的分子机制之一；同时发现CB1受体的高表达可对CIH大鼠多个器官造成损伤，使用CB1受体拮抗剂对CB1信号通路进行靶向封闭后，观察到CIH导致的多个靶器官损伤有所减轻，提示CB1信号通路靶向封闭可能是CIH导致靶器官损伤的修复机制之一，该研究结果为OSAHS患者的药物治疗提供了新的思路；.(3)通过临床随机、单盲、非劣性阳性疗效临床对照研究，给予OSAS患者使用或不使用CPAP无创呼吸机治疗两种不同治疗，观察其能否预防或减少MS发生，避免靶器官的损伤，结果显示：长期使用无创呼吸机可避免或减少OSAHS患者心、脑血管疾病的发生。