细颗粒物暴露对女性生育力的影响及机制研究

The fertility of Chinese women has been decreasing during recent decades, and its reason is unclear. Studies suggested that exposure to fine particulate matter (PM2.5) may impact female fertility, which links environmental pollution problems and the emerging health issues in modern China. However, current evidence is limited, and the possible mechanism is lack of population studies. Therefore, taking advantages of the Reproductive Medicine Center, Peking University Third Hospital, our research team will recruit 2,000 females who will receive in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) due to male factors, then performing a large cohort study to estimate the impact of PM2.5 exposure on female fertility. Based on our previous studies, we will estimate the actual PM2.5 exposure level for each participant by linking time-activity pattern, permeable condition of residence, indoor emission source and remote sensing data with a machine learning model. We will collect the data of ovarian reserve through the electronic medical records of IVF cycles, and then analyze the impact of PM2.5 exposure on female fertility. Subsequently, we will conduct a nested case-control study with 200 cases and 200 controls. In nested case-control study, we will detect inflammatory factor level in follicular fluid. Thus, we can study the potential inflammatory mechanism under the associations between PM2.5 exposure and decreased fertility. This study will help to elucidate the impact of PM2.5 exposure on female fertility and its mechanism, providing scientific evidences for developing environmental reduction policy, improving public health intervention and performing clinical care.

我国女性生育力下降明显，但原因尚不明确。少量研究提示大气细颗粒物（PM2.5）污染可能与女性生育力下降有关，将我国目前面临的环境问题和健康问题联系了起来，但目前证据有限，机制研究缺乏。本课题依托北京大学第三医院生殖中心门诊资源，拟招募2000名因男方因素接受体外受精-胚胎移植助孕的女性开展队列研究，在前期研究的基础上结合卫星遥感数据、室内外渗透条件、室内排放源、时间-行为模式等资料建立机器学习模型估计出各研究对象的实际PM2.5暴露水平，结合临床诊疗活动评估卵巢储备功能情况，分析PM2.5暴露是否会对女性生育力产生影响；在此基础上开展巢氏病例对照研究，选择200对研究对象检测其卵泡液中炎性反应指标，进一步分析氧化应激炎性反应在PM2.5暴露对女性生育力影响中的作用机理。这项研究有助于阐明PM2.5暴露对女性生育力的影响及作用机制，为环境减排政策制定、公共卫生干预和临床实践提供科学依据。

近年来，我国育龄人口生育力下降明显，长此以往必将影响中华民族的伟大复兴事业。零星生态学研究提示这可能与我国面临的空气污染形势有关，将我国现阶段所面临的环境问题和新出现健康问题联系了起来。但未见有直接证据阐明PM2.5对女性生育力的影响及其作用机制。因此，本研究拟通过大人群空间流行病学研究和精准分子流行病学研究阐述PM2.5对女性生育力的影响，为制定相应的预防治疗策略提供依据。.队列研究发现，研究对象中位达到妊娠时间（TTP）为5个月（四分位距：2-10个月）。PM2.5暴露水平中位数为56.8 μg/m3，范围为9.2～93.5μg/m3。PM2.5平均暴露每增加10 μg/m3，可以导致总体受孕可能下降10%（FOR: 0.90, 95%CI: 0.88, 0.92），不孕风险增加18%（OR: 1.18, 95%CI: 1.13, 1.22）。研究还发现PM2.5暴露水平和妊娠期高血压以及骨髓造血功能异常之间存在关联；孕前补充抗氧化剂叶酸可以缓解PM2.5诱导的损伤效应。.病例对照研究发现，病例组窦卵泡数（AFC）在2-7个之间，抗苗乐氏管激素（AMH）平均值为0.57ng/ml；对照组AFC在7-9个之间，平均AMH水平为1.24ng/ml。研究初步发现，卵泡液中碱金属（AE）和碱土金属（AEEs）类元素水平和育龄女性卵巢储备功能之间存在明显的统计学关联，且AE的贡献大于AEE组，与最低水平相比，Li和Cs的暴露水平与卵巢储备功能损伤之间存在明显的正向关联。研究还发现卵泡液中的TNF-α、IL-1b、IL-22以及VCAM等因子与AMH、AFC、TTP、IVF结局等生育力相关指标间存在负向关联；PM2.5暴露水平与卵泡液中的IL-1b、IL-6、IL-8以及IL-22之间存在正向关联，提示卵巢局部的IL-1b和IL-22调控轴可能介导PM2.5暴露致育龄女性生育力损伤。.总而言之，项目首次在全国性大样本人群中明确了PM2.5暴露水平和育龄女性生育力之间的负向关联，明确了全身和卵巢局部炎症反应在PM2.5暴露水平和育龄女性生育力之间的关联中发挥了关键作用，初步发现IL-22调控轴介导PM2.5暴露致育龄女性生育力损伤，相关成果有望进行临床转化和公共卫生实践，对维护女性生育力有重要意义。