C14X基因在甲状腺发育和肿瘤发生中的功能研究

At present, the morbidity of thyroid cancer rise significantly worldwide, familial nonmedullary thyroid carcinoma has become a hot point for research.Through genetic linkage analysis and exome sequencing, we identified C14X as a causative gene in a FNMTC family; yet the function of C14X remains unknown. In this proposal, we will investigate the function of C14X at the cellular level through overexpression and RNAi knockdown; in addition, C14X gene knock-out and knock-in mice will be constructed to further study the role of C14X in animal development and carcinogenesis.

目前全球甲状腺癌发病率尤其是甲状腺乳头状癌发病率上升趋势明显，临床上发现多数非髓样甲状腺癌患者呈现家族性发病，成为研究的又一重点。我们前期通过家系联锁分析和外显子组测序，在一个家族性非髓样甲状腺癌家系中发现C14X基因是该家系中的致病基因; 而C14X基因的功能研究仍为空白。在本课题中，我们将在细胞水平上，通过过表达和RNAi敲减来研究C14X基因的功能; 此外，还将通过构建基因敲除和敲入小鼠，来研究C14X基因在动物发育和肿瘤发生中的功能。

本研究通过前期测序的基础上发现了一个全新的FNMTC致病基因C14X基因，由于关于此基因的研究还未见报道，我们根据其功能将其命名为RTFC (Regulation of thyroid function and carcinogenesis) 基因。随后课题组扩大样本量在家族性甲状腺癌患者、散发患者及正常人群中对该基因进行测序，最终我们确定了该基因上的两个与疾病相关的SNP位点V205M和G209D。由于该基因在肿瘤中的研究未曾被报道，于是课题组系统性地探究了该基因在甲状腺肿瘤及甲状腺发育中的功能，发现该基因能够促进甲状腺肿瘤的发生，且其突变形式的V205M及G209D能够增强该基因促进肿瘤发生的功能。本项目首次对 RTFC 进行了功能上研究并揭示了其促进甲状腺癌发生的功能，填补了之前的空白，丰富了家族性非髓样甲状腺癌发生的分子遗传学机制，为临床该类患者的早期诊治和家系成员的筛查提供实验基础和理论依据。此外，进一步分析该家系测序的结果发现已报道的癌基因BMP4基因为另外一个潜在的致病基因，且通过细胞生物学实验证明其G19E突变形式能够增强其促进肿瘤发生的功能。一方面进一步揭示家族性甲状腺非髓样癌的机制，另一方面也进一步认识了该经典癌蛋白促进肿瘤发生的机制。