新生血管形态形成及其分子调控机理的研究

血管的形态发生是胚胎和成年个体新生血管网形成的核心步骤，形态完整的血管网不仅是胚胎发育的需要，还参与成年个体创伤修复及组织再生等生理过程，而形态异常的血管结构与肿瘤、糖尿病眼底损害等疾病密切相关。我们发现，在成年小鼠条件性剔除Notch信号途径的关键转录因子RBP-J，可以引起动物广泛而严重的自发新生血管形成，但形成的新生血管不具有正常的血管形态和功能。结合文献报道，这些结果提示Notch信号途径是正常血管形态形成的必需信号。本课题拟在此基础上，深入探讨Notch信号途径在血管形态形成中对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞以及内皮祖细胞的调控作用；明确Notch信号途径阻断引起自发新生血管形态形成异常的细胞基础；阐明Notch信号途径调控新生血管形成的分子机理及其与其他信号途径的相互作用。这些研究对于深入了解血管形态形成的分子调控机理，以及在此基础上开发血管靶向药物，具有重要的理论和实际意义。

血管的形态发生是胚胎和成年个体新生血管网形成的核心步骤，并与肿瘤、糖尿病眼底损害等疾病密切相关。我们前期研究发现，在成年小鼠条件性剔除Notch信号途径的关键转录因子RBP-J，可以引起自发新生血管形成，但形成的新生血管不具有正常的血管形态和功能，提示Notch信号途径是正常血管形态形成的必需信号。本课题在此基础上，探讨了Notch信号途径在血管形态形成中对血管内皮细胞和内皮祖细胞的调控作用和机制。主要发现如下。（1）阻断Notch信号可以引起肿瘤新生血管出芽的增多，但血管形态结构异常，新生血管迂曲增多，同时肿瘤血液供应减少，肿瘤组织缺氧增加。（2）在肿瘤细胞中过表达Notch配体，接种小鼠后可以引起肿瘤新生血管的减少。在此基础上表达了内皮细胞靶向Notch配体，并证实该可溶性Notch配体可以在体内抑制肿瘤新生血管形成和促使肿瘤血管结构正常化。（3）剔除RBP-J通过Jak-STAT信号通路改变肿瘤的免疫微环境，尤其是巨噬细胞的改变，间接影响肿瘤新生血管的形态形成。（4）Notch信号通过CXCR4调控内皮祖细胞的增殖、动员和迁移，并对早期内皮祖细胞和晚期内皮祖细胞有不同的调控作用。（5）在肝血窦内皮细胞剔除Notch信号途径影响肝血窦内皮细胞在肝再生中对肝细胞的支持作用，提示Notch信号调控内皮细胞功能。这些研究对于深入了解血管形态形成的分子调控机理，以及在此基础上开发血管靶向药物，具有重要的理论和实际意义。