Notch信号途径通过miRNA调控神经干/祖细胞的增殖和分化

在哺乳类神经发育中，神经干细胞（NSC）以特定的时空顺序进行增殖、分化和迁移，最终形成具有高级结构和功能的神经系统。大量文献和我们最近发表的研究证明，经典Notch途径对NSC的增殖和分化发挥关键调控作用，但其下游分子和调控机制尚不完全清楚。我们最近在Notch途径关键转录因子RBP-J条件性基因剔除小鼠用神经球培养对比了正常和Notch信号阻断的NSC的miRNA表达谱，鉴定出一组在正常和Notch缺陷NSC中差异表达的miRNA，并对其中个别分子在Notch信号调控NSC中的作用进行了初步探讨。本课题拟在此基础上，深入研究Notch信号调控这组候选miRNA的分子机制；揭示候选miRNA在NSC增殖分化中的作用和机制；阐明候选miRNA在Notch信号途径中的功能意义。这些研究可以拓展对Notch信号调控机制的认识，还可以发现神经发育中NSC增殖分化调控的新机制，具有重要的理论意义。

Notch信号在神经干/祖细胞(NS/PC)的增殖分化过程中发挥着十分重要的作用，并且可以调控NS/PC分化发育的多个环节。我们前期结果和文献报告表明：在NS/PC增殖扩增阶段，Notch信号可以调节NS/PC的增殖和自我更新，抑制NSC向NPC的分化；在NS/PC分化阶段，Notch信号可以促进细胞更多地选择星形胶质细胞的命运。那么，有一个重要的问题是：Notch信号途径是如何以统一的核心分子来发挥诸多不同的作用的呢？这其中具体的调控方式是怎样的？.我们以前期构建的神经系统特异性Notch阻断小鼠为基础，通过高通量芯片筛选，寻找到Notch信号下游的microRNA分子之一：miR-342-5p。我们的结果表明：一方面，miR-342-5p可以受到Notch途径的直接抑制性调控；另一方面，miR-342-5p又可以通过作用于不同的下游靶分子，如Stat3、GFAP、Akt等，来调控NS/PC的增殖分化。这些结果揭示了Notch/miR-342-5p/Stat3&GFAP这一具体的分子调控链及其对NS/PC增殖分化的调控作用，并提示了miR-342-5p以microRNA独特的“一对多”的调控方式介导了Notch信号途径对NS/PC发育的多种调控作用。