体细胞突变影响癌症进程的随机动力学模型研究

The rapid development of next generation high-throughput sequencing technology for the study of cancer pathogenesis and clinical treatment that provides convenient conditions for large-scale data analysis and it is gradually become a research hotspot for studying the relationship between the somatic mutation accumulation process and carcinogenic process at present. However, the existing research mainly focuses on the influence of driver mutations, and it ignores the effect of large number of passenger mutations on the cancer process. In fact, many passengers involved in protein coding play important role in altering the progression of cancer. In this project by constructing nonhomogeneous space stochastic dynamical model the effect of passengers, which escape negative selection, on the progression of cancer, cancer wait time, and the effect of treatment are studied. Furthermore, the effect of passenger selection advantage and mutation rate and other factors for cancer patients are studied. Combining the hitchhiking and Muller's ratchet theory of population genetics it is explored that how to slow down the process of the evolution of cancer with passenger mutations. By using Bayesian networks and probabilistic graphical models the temporal relations of driver mutations is studied in order to find driver mutation temporal pattern related to specific cancer types or its subtypes. The results obtained in this research are of great benefit to the software development of clinical tumor diagnosis and prognosis, the research and development of anticancer drug as well as personalized treatment and medicine.

迅速发展的新一代高通量测序技术为癌症致病机理及其临床治疗方法研究提供了大规模数据分析的便利条件，以此为基础研究体细胞突变的积累过程与癌症发生发展进程的关系逐步成为目前的一个研究热点。然而已有的研究主要关注癌症驱动突变对癌症进程的影响，却认为数量繁多的伴随突变对癌症进程的影响甚微，而事实上众多的参与编码蛋白质的伴随突变共同发挥作用时足以改变癌症进程。该申请项目通过构建非齐性空间的随机动力学模型研究那些因逃避负选择而积累的伴随突变对癌症进程、癌症等待时间及其治疗效果的影响；研究伴随突变选择优势与突变率等因素对癌症患者病情的影响；结合搭便车和穆勒的棘轮效应等群体遗传学理论探索伴随突变如何减缓癌症进化过程，同时采用贝叶斯网络与概率图模型研究驱动突变的时序关系以期发现特定癌症及其亚型的驱动突变时序模式。其研究成果将为肿瘤临床诊断与预后分析软件研制、肿瘤药物研发及其个性化医疗提供理论基础与指导。

本课题重点研究了癌症驱动基因识别方法，通过整合癌症样本的体细胞基因组突变和基因表达数据，提出一种基于分子数据集成的癌症驱动基因识别方法；通过整合互斥性、覆盖度和蛋白质-蛋白质相互作用信息来构建一个加权网络，采用基于对称NMF的图聚类方法来识别癌症驱动模块；提出一种基于多组学数据与图聚类方法识别癌症驱动模块的算法，在TCGA泛癌数据上进行的测试表明，该方法能够识别功能关联性强的肿瘤驱动模块，并提出一种基于图熵的有效策略来识别癌症相关的关键基因。特别是针对癌症基因突变并非随机分布的特点，提出一种基于K均值模型的动态自适应癌症突变簇（kataegis）识别方法，以识别对癌症形成起重要作用的驱动突变簇。特别地，我们设计了一种有效的精确方法来解决所谓的“最大权重子矩阵问题”，以达到识别癌症驱动通路的目的。进一步，通过构建基于横截面体细胞突变数据的概率图模型来推断癌症进程，该模型不仅考虑了驱动通路水平上的癌症进程，还考虑了单个基因水平上的癌症进程。实际上很多非编码基因同样影响癌症的发生发展，因此，围绕lncRNA、miRNA与疾病（癌症）的关系问题，提出一种基于梯度提升树和逻辑回归算法的组合模型来预测miRNA-疾病关联的方法；通过融合乳腺癌的多种数据集，提出一种基于矩阵补全的算法来预测未知调控网络。进一步，提出一种基于深度神经网络的新模型进行miRNA与疾病相关性预测，实验表明该方法非常有效，不需要像传统方法那样构建双层异构网络。.项目期间，发表20篇SCI与6篇EI检索论文，申报了名为《基于k均值模型的动态自适应癌症突变簇识别方法》(申请号：2020114030544)的专利，获得了名为《基于超算的精准医学技术研究》的2018年CCF科学技术奖自然科学二等奖；参与制定了《智能医疗影像辅助诊断系统技术要求和测试评价方法》（T/CESA 1109—2020）行业标准，规定了计算机视觉领域的智能医疗影像辅助诊断系统的基本功能和要求、影像数据要求、临床测试评价方法等。总之，我们较好地完成了本课题的研究计划。