基于PDE4D的抗抑郁药潜在新靶标及其调节机制的研究

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂是目前新型非单胺能抗抑郁药代表方向，但因其有致呕吐等副反应尚未有新药上市。因此，从PDE4四个亚型中发现介导其抗抑郁效应而又避免其副反应的关键亚型，对突破该领域新药研究的瓶颈具有重要意义。前期研究发现，PDE4D亚型可能在抑郁症调节中具有重要作用。本研究以PDE4D亚型为核心，采用海马或前额皮层等敏感脑区微注射靶向病毒质粒，以敲减或过表达PDE4D，正反两方面证实其靶向调节作用和行为学效应，探讨它对抑郁症发生中关键环节的调节机制，进而设计合成其小分子抑制剂验证其重要作用，多角度研究其作为新型抗抑郁药潜在靶标的重要价值，为抑郁症发生病理生理机制研究和基于PDE4D的更具选择性的非单胺能抗抑郁新药研究奠定基础。

本项目以磷酸二酯酶4D（PDE4D）亚型为核心，采用基因敲减、过表达等多层次研究，阐明了PDE4D及其长型剪接变体（PDE4D4和PDE4D5）与抑郁-认知行为的密切关系及其分子细胞调控机制，系统证实了PDE4D长型剪接变体作为新型抗抑郁药潜在靶标的重要价值（其中包括它对抑郁症发生中关键环节的调节机制）。研究发现，PDE4D及其长型剪接变体在海马神经元再生和长时记忆行为中发挥了关键的作用，该作用由cAMP-CREB通路所介导。在PDE4D的11个剪接变体中，位于海马和前额皮层长型剪接变体，尤其是D4和D5，在介导cAMP-CREB通路、神经可塑性调节以及抗抑郁、促认知行为中发挥了关键作用，并且敲减D4和D5在保持效应的同时并不引起恶心呕吐副作用。进一步采用过表达研究发现，PDE4D5在认知-抑郁行为调解中可能具有更重要调控作用。本研究除了按计划完成PDE4D和抑郁关系的研究外，还补充研究了它们与抑郁相关的认知功能障碍的关系，从而使研究更丰满，更具有现实意义。在Br J Pharmacol（IF=5.1）等国内外核心期刊发表论文12篇，相关研究结果的其他SCI文章正在投稿中，获得军队科技进步二等奖一项，获国内学术会议优秀论文奖3次，培养研究生和博士后5名。本项目按计划圆满完成，取得系列新的发现，并为基于PDE4D的亚型选择性非单胺能强效低毒候选新药研究奠定了基础。