基于脑内PDE4D4/5的新型抗抑郁药物潜在靶标的研究

Phosphodiesterase 4 (PDE4) is?the most important enzyme in the control of cAMP-CREB signaling?pathway. PDE4 inhibitors have shown antidepressant pharmacological profiles in both preclinical tests and clinical trials. Furthermore, they are more potent and faster onset of action than current available antidepressants. PDE4 inhibitors also alleviate cognitive deficits that occur in depression. Despite initial promise, no PDE4 inhibitors to date have been approved for clinical utility due to severe side effects, which appear to be PDE4 isoform-specific.?Given the lack of selective inhibitors of individual PDE4 isoforms, the roles of PDE4 isoforms in the depression and its therapy still remain unclear. Data have shown that PDE4D, esp. PDE4D4/5, plays a major role in the mediation of antidepressant-like effects. In the present research, we attempt to knock down PDE4D4(5) or over express PDE4D4(5) by microinfusing lentiviral plasmid into the hippocampal dentate gyrus, and determine the individual roles in the mediation of antidepressant-like effects. Then, the molecular and cellular mechanisms will be investigated on the basis of neuroplasticity. This study focuses on the potential novel antidepressant target and may facilitate the development of selective inhibitors of individual PDE4 subtypes or variants with high therapeutic indices for the treatment of depressive disorders.

磷酸二酯酶4（PDE4）是调节cAMP-CREB通路功能的关键酶，PDE4抑制剂具有确切的抗抑郁作用，且显著优于临床一线药，但其（亚）亚型非选择性限制了PDE4抑制剂的临床应用，而由于目前缺乏（亚）亚型选择性抑制剂，至今PDE4亚型和亚亚型在抑郁症及其治疗中的作用远未阐明，严重限制了高选择性新药的研究。前期证实，PDE4D是PDE4中介导抗抑郁行为的关键亚型，且其中PDE4D4/5两个亚亚型具有非常重要的作用。本项目在前期研究基础上，采用特定脑区（海马）microRNA敲减和基因过表达技术，结合细胞生物学、分子生物学和行为药理学等技术，比较海马PDE4D亚型中D4和D5两个亚亚型对抗抑郁行为的关键调节作用，在此基础上基于神经可塑性探讨D4和D5所介导行为效应的分子细胞机制。本项目着眼于抗抑郁药物潜在新靶标的研究，为基于PDE4的更具选择性的靶标和新药研发奠定理论基础。

抑郁症（Depression）是一种以情绪低落、悲观厌世、食欲和睡眠障碍为主要特征的慢性综合征，几乎见于各个年龄阶段，且近年来的患病率呈现不断攀升趋势。目前精神科、内科的抑郁症患者非常普遍，且具有高发病率、高自杀率和低就诊率、低治疗率的特点。由于抑郁症患者往往伴有药物和酒精滥用以及自杀倾向，而临床一线抗抑郁药又无法取得满意疗效，因此寻找治疗抑郁症的理想药物显得愈加迫切。磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE4）抑制剂rolipram抗抑郁效应确切，而且与临床一线抗抑郁药相比具有起效更快、作用更强和能改善认知功能的优点，但由于rolipram是亚型非选择性抑制剂，其伴发的恶心、呕吐等严重副作用使患者无法耐受，新药研发进程终止于Ⅱ期临床试验阶段。因此，从PDE4中发掘介导其生物学效应的关键亚型，对突破该领域的基础研究和新药研发的瓶颈具有重要意义。本项目旨在研究基于PDE4D4、PDE4D5的抗抑郁药物潜在药物靶标，探讨其对抗抑郁行为的关键调节作用及其深入机制。通过研究发现，在行为绝望模型和慢性应激模型上，PDE4D4/5在PDE4抑制剂抗抑郁效应中发挥主要作用，而且PDE4D4/5在PDE4抑制剂促认知和治疗抑郁伴发的认知障碍中也发挥了主要作用。此外，PDE4D4/5可能不是介导PDE4抑制剂副作用的关键剪接变体。进一步研究发现，PDE4D5在抑郁、认知行为和神经可塑性调节中的作用可能比PDE4D4更为重要。这些研究结果为开发高选择性的高效低毒的磷酸二酯酶亚型抑制剂提供了实验依据，为将其应用到临床治疗抑郁症和抑郁伴发的认知障碍奠定了基础。