Egr-1反馈调节Ras促进CCL20/CCR6诱发的大肠癌细胞EMT

上皮细胞向间质细胞转化(EMT)是肿瘤发生侵袭和转移的重要步骤，趋化因子发挥了关键作用。我们发现CCL20能诱发大肠癌细胞发生EMT，且同时Egr-1的表达显著升高。我们认为Egr-1表达升高是Ras途径激活的结果，而异戊二烯化修饰RAS的关键酶GGPPS受Egr-1转录调控。因此，我们推测CCL20与其受体CCR6结合的下游传导信号，包括Ras诱导Egr-1，Egr-1诱导PRL-3促进EMT；而转录因子Egr-1反馈调控GGPPs的转录，GGPPs迅速将Ras蛋白异戊二烯化；激活的Ras再次影响Egr-1，形成一条反馈途径。因此Egr-1在大肠癌细胞的EMT中发挥着关键作用。本研究将从细胞、组织、动物三个层面系统地证明Egr-1对大肠癌发生EMT和转移的作用，并阐明其分子机制，以期为大肠癌的临床治疗提供更完备的理论基础。

发生远处器官转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因之一，但是肿瘤转移的具体机制并不清楚，传统的种子土壤学说和信号归巢学说并不能较好地解释大肠癌发生转移，尤其是定向转移的根本原因，探秘肠癌转移的根本因素迫在眉睫。本课题基于肿瘤趋化和上皮间质转化学说（epithelia mesenchimal transition，EMT）的理论，首先检测了大样本肠癌组织中趋化因子的表达谱，通过信息检索查阅相关文献，筛选出了两个在肠癌组织中高表达并且与肿瘤转移密切相关的趋化因子—CXCL8和CCL20。在体外，应用重组人CCL20、CXCL8均能促进肠癌细胞增殖、侵袭、迁移，肿瘤细胞的侵袭迁移效应呈浓度依赖性。探测两种因子促进肿瘤转移的机制时发现，单因子CCL20/CXCL8均并不能促进肠癌细胞发生EMT，只有两者协同作用才能使肿瘤细胞发生典型的EMT改变。细胞的EMT改变依赖于肿瘤细胞内PI3K/AKT/ERK1/2的激活，在CCL20/CXCL8诱导肠癌细胞发生EMT的过程中，ERK1/2的激活并不完全遵循于传统的ras/raf/Mek/ERK1/2途径，而且有PI3K/AKT的参与。在PI3K/AKT与ERK1/2通路间存在着一个重要的crosstalk，这个重要的分子处于AKT下游能够通过直接或者是间接途径激活ERK1/2。在肠癌组织中也发现，CCL20和CXCL8的高表达与肠癌的EMT密切相关，可以作为患者不良预后的一个独立危险因素。