Apelin在糖尿病视网膜病变发生中的作用和相关机制研究

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的慢性微血管并发症，病理性血管新生是DR发生的重要病理表现，但具体机制未明，对其发生机制的深入探讨不仅有助于阐明DR的发病机制，而且可为DR的早期治疗提供潜在靶点。Apelin是近年来发现的致血管内皮细胞增生及病理性血管新生的重要调控因子，我们的前期研究发现DR患者眼内Apelin浓度显著高于非糖尿病患者，且Apelin及APJ受体在增殖性DR患者的纤维血管膜上阳性表达，也在早期糖尿病大鼠视网膜的血管内皮细胞和胶质细胞表达，这些都提示Apelin可能在DR发病过程中有重要作用。本课题拟应用RNAi技术，在细胞和动物水平沉默Apelin表达，验证其与血管生成调节因子（VEGF,HIF-1,EGF,PIGF,TNF-α,TGF-β,MMPs）之间的功能联系，初步阐明Apelin影响血管新生的作用机理，观察Apelin抑制后DR的病程变化，评价其治疗效果。

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是第一位的致盲性视网膜血管疾病，发病机制复杂，治疗效果差。Apelin是广泛参与新陈代谢、水盐平衡和血管新生等病理生理过程的细胞因子，我们的前期工作验证了其在糖尿病视网膜病变患者眼内高表达，但其参加糖尿病视网膜病变的具体机制未明。本项为期三年的课题研究结果显示：a. Apelin及其受体APJ在高糖低氧的大鼠视网膜Müller细胞均表达升高（mRNA和蛋白水平）；b. 外源性Apelin促进Müller细胞的增殖及迁移，并显著减少早期凋亡；c. 通过化学抑制APJ或RNAi法抑制Apelin的表达之后，视网膜Müller细胞骨架发生断裂、变形、细胞数量减少，细胞缩小，抑制细胞伸展和迁移，凋亡率上升，VEGF和GFAP的表达下调；d. RT-PCR和Western blot结果均表明糖尿病大鼠视网膜Apelin、APJ、GFAP和VEGF表达显著增高；e.敲减Apelin表达后，视网膜GFAP表达明显下降，同时胶质化水平降低，VEGF的表达也减弱；f. Apelin和APJ在增殖期糖尿病视网膜病变人眼纤维血管膜标本中与GFAP、VEGF、Vimenin、CD31、CK和FN均共表达。以上实验结果均强有力地支持Apelin在糖尿病视网膜病变纤维化发生发展中起着重要作用，抑制Apelin的表达，可以起到改善视网膜纤维化的作用。