“官能团化手性芳基季碳结构单元”的不对称催化合成及其在加兰他敏类和文殊兰类生物碱合成中的应用研究

The asymmetric construction of chiral quaternary stereocenters, particularly chiral all-carbon quaternary stereocenters is an important yet challenging research content. 4-Aryl-4-alkyl-1-alkoxy cyclohexenones are present in many important biologically active natural products. Their asymmetric synthesis is a challenging task, despite high academic value and application potential. To date there is no highly stereoselective catalytic asymmetric synthesis of such units. This project is to develop a new Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation of 4-aryl-1-alkoxy cyclohexenones for the highly enantioselective synthesis of 4-aryl-4-alkyl-1-alkoxy cyclohexenones, and to enantioselectively synthesize multicyclic alkaloids including Galanthamine-type alkaloids (-)-Galanthamine and (-)-Lycoramine as well as Crinine-type alkaloid (+)-Maritidine, using Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation developed here as the key step.

手性季碳特别是手性全碳季碳的不对称构建是有机合成化学中重要而又富有挑战性的研究内容。“4-芳基-4-烷基-1-烷氧基环己烯酮”手性芳基全碳季碳结构单元存在于许多重要生理活性天然产物中，其不对称合成具有重要的学术价值和应用潜力。该类多官能团化手性全碳季碳结构单元的不对称合成却是一个极具挑战性的课题，其高立体选择性不对称催化合成目前仍未实现。本项目拟设计一种新的钯催化不对称烯丙基烷基化反应，以4-芳基-1-烷氧基环己烯酮作为反应底物，为具有挑战性的多官能团化手性芳基季碳中心“4-芳基-4-烷基-1-烷氧基环己烯酮”的高效、高对映选择性合成提供一个新方法；在目标导向的方法学设计的基础上，以此为关键反应，开展多环生物碱天然产物催化不对称合成研究。拟开展加兰他敏类生物碱(-)-Galanthamine、(-)-Lycoramine和文殊兰类生物碱(+)-Maritidine的催化对映选择性合成。

手性季碳特别是手性全碳季碳的不对称构建是有机合成化学中重要而又富有挑战性的研究内容。“4-芳基-4-烷基-1-烷氧基环己烯酮”手性芳基全碳季碳结构单元存在于许多重要生理活性天然产物中，其不对称合成具有重要的学术价值和应用潜力。但是，该类多官能团化手性全碳季碳结构单元的不对称合成却是一个极具挑战性的课题，其高立体选择性不对称催化合成一直未实现。本项目设计发展了一种新的钯催化不对称烯丙基烷基化反应，以“4-芳基-1-烷氧基环己烯酮”作为反应底物，为具有挑战性的多官能团化手性芳基季碳中心“4-芳基-4-烷基-1-烷氧基环己烯酮”的高效、高对映选择性合成提供了一个新方法；在目标导向的方法学设计的基础上，以此为关键反应，开展了多环生物碱天然产物催化不对称合成研究。完成了生物碱(+)-Oxomaritidine、(+)-Maritidine和(-)-Mesembrine的催化对映选择性合成，展示了本项目发展的方法学在天然产物催化不对称合成中的应用潜力。此外，针对以前报道的钯催化α-芳基化合成“4-芳基-1-烷氧基环己烯酮”反应底物化学产率低问题，本项目经过大量探索优化，改进合成操作，以较高化学收率合成了“4-芳基-1-烷氧基环己烯酮”反应底物，为该类反应底物的进一步应用提供了方便。在本项目资助支持下，项目组在Nat. Commun., Angew. Chem.等国际主流化学期刊发表论文共16篇，其中，Nat. Commun. 2篇，Angew. Chem. 3篇。培养毕业博士硕士研究生7 名，项目负责人入选教育部“长江学者”特聘教授(2020年) 。组织云南大学第一届“分子科学论坛”等学术交流活动。