新型手性非环仲胺催化剂的设计、合成及其在不对称加成反应中的应用研究

In asymmetric catalysis methodology, the design and synthesis of chiral catalysts is the key issues and one of the most active research areas. The design and synthesis of novel chiral catalysts with high activity and stereoselectivity, which could solve the problems of catalytic efficiency and stereoselectivity of existing catalysts in some important reactions, is a very important yet challenging task. On the basis of our preliminary research, this project is to get beyond the conventional chiral cyclic secondary amine catalysts, design and synthesize a new class of chiral acyclic secondary amine catalysts, and study the applications of these catalysts in the asymmetric Mannich reactions of acetaldehyde and α-substituted aldehydes with isatin ketimines and aldol reaction of acetaldehyde with isatins. This research would realize highly efficient and stereoselective asymmetric addition reactions of aldehydes with isatin ketimines and isatins, providing a new access to chiral 3-substituted 3-amino-2-oxindoles and 3-hydroxyl-2-oxindoles. In addition, on the basis of our preliminary observation of configuration inversion, this project is also to develop a new method for the enantiodivergent synthesis of both enantiomers of a chiral compound through the design and synthesis of different aminocatalysts from a common chiral source.

在不对称催化合成方法学研究中，手性催化剂的设计合成是最为关键的问题，也是国际上最为活跃的研究领域之一。设计合成具有高活性和高立体选择性的新型手性催化剂，解决现有催化剂在一些重要反应中不能达到高效率和高立体选择性问题，是一项十分重要并具有挑战性的课题。本课题拟在前期研究工作基础上，尝试突破传统手性仲胺催化剂环状设计模式，设计合成一系列新型手性非环仲胺催化剂，并研究这些催化剂在乙醛、α-取代醛与靛红酮亚胺不对称Mannich反应以及乙醛与靛红不对称aldol反应中的应用。通过该研究，实现低催化剂用量的醛与靛红酮亚胺、靛红高效高立体选择性不对称加成反应，为手性3-取代-3-氨基氧化吲哚和3-取代-3-羟基氧化吲哚化合物的不对称合成提供一个新途径。此外，基于本课题前期预研究工作中发现的立体化学构型反转现象，通过设计合成基于相同手性源的手性胺催化剂，发展一个不对称合成两种对映异构体化合物的新方法。

在不对称催化合成方法学研究中，手性催化剂的设计合成是最为关键的问题，也是国际上最为活跃的研究领域之一。设计合成具有高活性和高立体选择性的新型手性催化剂，解决现有催化剂在一些重要反应中不能达到高效率和高立体选择性问题，是一项十分重要并具有挑战性的课题。本课题突破传统手性仲胺有机催化剂环状设计模式，设计合成了一系列新型手性非环仲胺有机催化剂，实现了低催化剂用量的醛与靛红酮亚胺、靛红高效高立体选择性不对称加成反应，为手性3-取代-3-氨基氧化吲哚和3-取代-3-羟基氧化吲哚化合物的不对称合成提供了新途径。基于这些反应，完成了多个天然产物和生物活性分子的高效高立体选择性不对称催化合成。此外，利用这些手性非环仲胺有机催化剂，项目组还实现了醛与非环酮亚胺等多个高效高立体选择性催化不对称反应。另一方面，通过改变手性非环仲胺催化剂N-i-Bu到N-Me调控反应对映选择性，实现了一系列催化不对称反应对映选择性反转，为“对映发散式合成”提供了一个新策略。通过密度泛函理论（DFT）等计算手段，研究了反应的立体化学过渡态，揭示了反应绝对立体化学构型反转的原因，提出了手性诱导模型，进一步丰富拓展手性胺催化化学。在该项目资助下，项目组在Nat. Commun. (4篇), Angew. Chem. (2篇), J. Am. Chem. Soc. (1篇), ACS Catal. (3篇)等国际主流化学期刊发表论文共计21篇，获中国发明专利授权1项，应Thieme出版社邀请，撰写图书一章。培养毕业研究生8名，其中，博士生4名，入选国家“博新计划”1人，云南省“兴滇英才支持计划”（青年人才）1人，云南省优秀博士论文1篇。项目负责人获云南省自然科学奖一等奖1项，入选国家教育部“长江学者”特聘教授，应邀做学术报告多次，组织云南大学第一届分子科学论坛和第二届分子科学论坛。项目组全面超额完成了项目任务书中各项任务和考核指标。