新型1,5-苯并硫氮杂卓抑菌活性、构效关系及与真菌作用机制的研究

1,5-苯并硫氮杂卓具有多种生物活性，是药物分子设计中的"优势结构"。本课题组在发现了一类对真菌具有很强抑制作用的酯基取代1,5-苯并硫氮杂卓的基础上，以此类化合物为模型，开展构效关系的研究：①通过替换硫原子和改变亚胺官能团研究七元杂环上的官能团与活性的关系。②通过改变取代基的种类和位置探索七元杂环连接的酯基等取代基与活性的关系。③考察杂卓分子芳环上取代基对活性的影响。通过研究，确定药效团和活性基本结构，为开发杂卓类新药提供研究基础；选择有代表性的活性分子，在细胞水平上研究该活性分子与生物体的相互作用，深入认识和理解杂卓类化合物与真菌作用的靶点、机制、规律和特点，从而更好地指导杂卓活性分子的设计与合成。本项目对于进一步拓展1,5-苯并硫氮杂卓在制药领域的应用以及新型抗真菌药物的开发有重要的理论意义和应用价值。

为了寻找具有更好抗真菌活性的杂卓类化合物以及对高活性的杂卓衍生物1a进行构效关系研究，设计、合成了15个系列具有不同结构特征的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物，评价了其抑菌活性，进而研究了其结构与活性的关系；进一步考察了高活性化合物1a, 1b和15a的抑真菌活性、细胞毒性及抑真菌作用靶点（1a）。研究表明，在高活性的酯基杂卓分子中，2位上的乙酯基（2-CO2C2H5）和七元环的亚胺双键（C=N）是上述化合物具有抗真菌活性的关键结构，4位苯环上的H原子和F原子是影响其抗真菌活性的有效基团，分子中的硫原子对其生物活性也起着重要作用。研究发现，杂卓1a, 1b和15a对真菌有很强的抑制作用，其最小抑菌浓度与抗真菌药物氟康唑相当，但其最小杀菌浓度远低于氟康唑，并在比较大的浓度范围内对细胞没有毒性，1a的作用靶点是细胞壁而不是细胞膜，因此，杂卓1a作为抑真菌活性化合物对人和动物可能是安全的。. 研究了亚胺型杂卓和烯胺型杂卓在不同溶剂中的的互变异构及其在固态时的热行为，其结果对于研究有机化合物中普遍存在的亚胺-烯胺的互变异构现象有一定的参考价值。此外，还研究了CeCl3•7H2O-NaI-SiO2对苯硫酚和高位阻α,β-不饱和化合物的迈克尔加成反应的催化效果，发现该催化剂是催化邻氨基苯硫酚与α,β-不饱和酮进行迈克尔加成反应的有效催化剂。