钯催化的原位生成导向基促进的sp3 C-H键活化

In the past decade, remarkable achievements have been made in the field of C-H bond activation, and a series of new reactions and new reagents have been discovered. However, the limitations are also obvious, one of which is that the reactivity and the selectivity of a lot of C-H bond activation reactions largely depend on the use of directing groups. These directing groups are usually not intrinsic groups of the substrates, and therefore they need to be attached to the substrates before C-H bond functionalizations, after which an extra step is required to detach them from the products. In order to enhance the practicality of C-H bond activation reactions, we propose to use a catalytic amount of directing group precursor to generate temporary active directing group in situ, to circumvent pre-installation of directing group and subsequent cleavage steps. We would first focus on employing bidentate directing group precursors that are small organic molecules to develop a Pd-catalyzed direct arylation of sp3 C-H bond of butaldehyde and its derivatives at the β position, to achieve new cooperative catalytic systems with small organic molecules and transition metals. Furthermore, we would develop other new sp3 C-H bond functionalizations of butaldehyde and its derivatives at the β position. Finally, we aim to develop more step-economical C-H bond activation reactions by discovering relatively general catalytic systems.

近十年以来，C-H键活化的研究已经取得了显著成果，一系列新反应和新试剂陆续被发现。然而目前研究的局限也很明显,其中一个显著的局限就是很多C-H键活化反应的活性和选择性依赖导向基团的使用。这些导向基团通常不是原料的固有组成基团，需要预先合成，在进行C-H键官能团化后，又需要将其从产物中切除。为了提高C-H键活化反应的实用性，本方案拟使用催化量的导向基前体，在反应体系中原位生成临时性的活性导向基，以避免预先合成和后续切除导向基的步骤。首先将研究利用双齿有机小分子导向基前体实现Pd催化的丁醛及其衍生物的β位sp3 C-H键芳基化反应, 发展新的有机小分子和过渡金属的协同催化体系。进而发展丁醛及其衍生物的β位sp3 C-H键的其他新型官能团化反应。最终探索出比较通用的催化体系，发展更多步骤经济的C-H键活化反应。

原位生成导向基团能够使得碳氢活化反应更加高效和实用。在“原位生成导向基”的这个主要概念的指导下，我们首先研究了较为容易的sp2碳氢键官能团化反应，发现了原位生成亚酰胺导向基团促进的苯乙胺远程邻位选择性的碳氢键活化反应。然而当我们继续研究本项目提出的原位生成导向基促进的sp3碳氢键活化时，此概念被其他课题组提前发表（Science 2016, 351, 252；J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12775.）。因此，除了继续原计划的研究方向，我们也在发现的苯乙胺sp2碳氢键活化基础上继续研究，进而得到一系列新型的碳氢键活化反应：.（1）通过原位生成亚酰胺导向基团，实现了苯乙胺类化合物远程邻位选择性的碳氢键烯基化。通过甲基化修饰底物，得到远程间位选择性的碳氢键活化反应。这两类碳氢键活化同时具有“远程”的选择性。基于以上结果，我们提出了“远程区域发散选择性的碳氢键活化”的概念。在《Chemical Science》上发表该成果。.（2）在以上苯乙胺间位碳氢活化研究基础上，我们将底物和导向基团部分进行交换，成功实现了苯甲酸的间位碳氢键活化反应。我们成功实现了苯甲酸的间位烯基化，间位氧化以及后续芳基化，胺化等多种转化。苯甲酸类分子是一类非常重要有机分子片段，这将非常有利于加速药物的研发。所发现的新导向辅基被Sigma-Aldrich公司推广，产品编号为900583。工作发表于《Nature Communications》。.（3）在实现苯甲酸类化合物间位碳氢活化基础上，我们将上述合成方法应用于药物分子氟卡尼（Flecainide,一种治疗心脏病的药）的高效合成上。由于该分子同时具有邻位和间位的三氟乙氧基的取代基，我们首先实现了苯甲酸邻位碳氢键三氟乙氧基化新反应。接着我们完成了氟卡尼的关键中间体合成。工作发表于《Organic Letters》.（4）在苯乙胺间位碳氢活化基础上，通过调整该分子骨架，设计了新型的苯胺间位导向基团。该基团的合成利用二氧化碳作为廉价的试剂进行高产率合成。利用此导向基我们实现了苯胺的间位烯基化和氧化反应。由于苯胺类分子的间位反应活性通常最低，该项工作具有较大应用前景。工作发表于《Advanced Synthesis & Catalysis》。