高价碘促进钯催化的 C-H 键磷酸酯化反应研究

Organophosphate esters not only widely exist in a variety of biological molecules (such as DNA, RNA,.ATP, lipids, etc.), but also have extensive applications in the fields of organic synthesis and pharmaceutical chemistry as well as agrochemicals. Hence, the development of a simple and effective method to access to them with excellent regioselectivity has significant values to stimulate the progress of organic chemistry and correlative subjects. Utilizing the coordination effect of the directing groups and palladium-catalyzed C-H bond phosphate esterification, we prospect to realize the phosphate esterification at specific position. This reaction has a lot of advantages, such as the materials not being required to be pre-functionalized, atom- and step-economy, wider substrate scope, less waste generation, etc. Meanwhile, phosphate hypervalent iodine reagent is not only used as the functional group transfer reagent, but also as an oxidant to transfer the Pd(II) to Pd(IV) species in favor of the reductive elimination of palladium, therefore, the reaction could conduct under milder and air conditions. Moreover, this reaction has general adaptability, and it not only adapts to C(sp2)-H bond, but also the benzyl even hard activated and remote C(sp3)-H bond phosphate esterification. By this synthetic tactic, we will construct a series of diversified organophosphate esters with high regioselectivity and a broad range of biological activities. In addition, this method could be as a key step to optimize the synthetic routes of some drugs and structural modification of a few important natural product molecules. A systematic study of this reaction will pave the way to its potential application in medicinal chemistry and biochemistry in near further.

有机磷酸酯普遍存在于多种重要的生物活性分子中，同时也广泛应用于有机合成、药物化学和农业化学中，因此，发展简单有效的合成方法、高区域选择性的合成它们，对于促进有机化学及相关学科的发展具有重要意义。我们计划利用定位基团的配位作用，通过钯催化的C-H键的磷酸酯化反应来实现特定位置的磷酸酯化。该反应原料不需要预活化，具有原子经济、步骤短、绿色环保的优点；同时反应中磷酸高价碘试剂既作为磷酸酯类官能团转移试剂，也作为氧化剂将二价钯氧化为四价钯中间体（有利于钯的还原消除），促进了反应在温和条件下进行。该反应具有普遍的适用性，不仅适用于芳基C(sp2)-H键，而且适用于苄位甚至是难以活化的远程C(sp3)-H键的磷酸酯化。利用这一策略，我们不仅能够高效构建一系列结构多样、区域选择性高、具有广谱生物活性的有机磷酸酯类化合物，同时还将该方法作为关键步骤，用于多个药物分子的合成和天然产物分子的结构改造中。

有机磷酸酯普遍存在于多种重要的生物活性分子中，同时也广泛应用于有机合成、药物化学和农业化学中，因此，发展简单有效的合成方法、高区域选择性的合成它们，对于促进有机化学及相关学科的发展具有重要意义。因此，我们申报了定位基团邻位C-H键的磷酸酯化反应。在本项目的支持下，我们完成了如下工作，包括：1）磷酸/磺酸高价碘促进钯催化的C-H键官能化反应；2）碘催化双氧水作为氧化剂原位产生的高价碘催化的羰基邻位的分子内胺化反应用于合成咪唑并[1,2-a]吡啶，3）利用酰胺过氧化物同时作为胺基和叔丁氧自由基的来源，通过反应条件下的调控，分别实现了次膦酰胺和叔丁基次磷酸酯的合成；4）通过[3+2]/[2+1]环加成反应，异氰基酸酯与偕二氟环丙烯在银催化条件下，合成了三取代4-氟代吡啶衍生物，亚胺乙酸酯与偕二氟环丙烯在DMSO氧化下，合成了四取代4-氟代吡啶衍生物；5）通过[4+3]环加成反应，N-甲氧基苯（烯）甲酰胺与偕二氟环丙烯在铑催化条件下，合成了4-氟代含氮七元芳杂环类化合物；6）通过四氢吡咯/芳基乙酸酯对偕二氟环丙烯的亲核加成以及随后引发的开环脱氟反应，高立体选择性地合成了α-甲酰基/烯基取代的氟化烯烃衍生物。项目执行期间共发表论文6篇，其中SCI论文6篇，3篇中科院分区一区（Org. Chem. Front., 2021, 8, 4860，Chin. Chem. Lett., 2022, 33, 2982，Chin. Chem. Lett., 2022, 33, 2987），1篇中科院分区二区（J. Org. Chem. 2019, 84, 16, 10088），1篇中科院分区三区（RSC Adv., 2019, 9, 2381）。