Myt1激酶抑制活性的糖脂的合成与构效关系研究

本项目以与细胞周期调控中G2/M期检测点的调节蛋白Myt1激酶作为药物筛选靶点，以海藻中发现的具有Myt1激酶抑制活性的结构独特的氨基甘油糖脂类化合物为苗头化合物，在完成其全合成及其初步构效关系的基础上，利用已建立的有效方法和合成策略，分别针对糖单元、糖苷键以及甘油脂部分进行结构改造，设计合成系列新的氨基甘油糖脂类化合物。在分子、细胞水平上对新的系列化合物进行生物活性评价，获得结构与活性的重要信息，阐明其构效关系，为进一步的结构优化和先导化合物的获得提供反馈指导，同时借助计算机辅助药物设计等技术进行结构优化，研究开发高效、低毒、特异性强的分子靶向抗肿瘤海洋药物。本项目的研究可为阐明该类化合物的作用机制和发现其结构与抗肿瘤的作用规律提供部分科学依据，同时为海洋药物研究提供新的先导化合物。

本项目以与细胞周期调控中G2/M期检测点的调节蛋白Myt1激酶作为药物筛选靶点，以海藻中发现的具有Myt1激酶抑制活性的氨基甘油糖脂类化合物为苗头化合物，根据化合物的结构特征，针对糖环和甘油部分进行结构改造设计系列目标化合物，进行构效关系研究。通过构建高效的合成策略和方法，设计合成了五个系列氨基甘油糖脂类化合物100余个，然后在分子、细胞水平上对系列化合物进行了抗肿瘤及其抗流感病毒的生物活性评价。通过构效关系研究和结构优化，发现了部分化合物具有较好的Myt1激酶抑制活性和抗流感病毒活性，其中化合物ZJ-12在普通生长的细胞以及同步化生长的细胞上均可以明显抑制Myt1的活性，并且拮抗阿霉素所引起的细胞G2/M期阻滞，促进细胞周期的进行，同时对其它调节细胞周期的激酶无明显影响，提示ZJ-12是一种新型的氨基甘油糖脂类的具有一定选择性的Myt1激酶抑制剂。上述研究结果为海洋药物研究提供了新的先导化合物，同时为进一步研究开发高效、低毒、特异性强的分子靶向抗肿瘤海洋药物奠定了基础。本研究发表SCI收录论文3篇，中文核心期刊1篇，会议论文4篇，培养研究生3名。