基于Bmx激酶结构的Type II型抑制剂的设计、合成及构效关系研究

Bmx(Bone Marrow kinase) belongs to the Tec family of non-receptor tyrosine kinases. Bmx is specifically involved in tumorigenicity, adhesion, motility, angiogenesis, proliferation and differentiation. Bmx is overexpressed in the prostate cell epithelium causes hyperplasia and contributes to development of dysplastic lesions. Most of the published inhibitors of Bmx are type I, which is poor selectivity between the Bmx and Btk kinase. Here, we develop the type II kinase inhibitors, which are remarkable selectivity across the kinase, to target the hydrophobic site that is created by a unique conformation of the activation loop (DFG-out) in which the phenylalanine residue of the DFG out moves from its position in the kinase active conformation against prostate cancer cells. The lead compound was determined by high throughput screening. Based on the structure of Bmx kinase and the complex structure of inhibitors and Bmx kinase, we design, synthesize and develop anticancer activity of the novel type II Bmx inhibitors. Our studies will provide the hints for the further development of potent and selective prostate cancer drug.

Bmx激酶是一种非受体酪氨酸激酶，是Tec family激酶组的成员之一。Bmx激酶涉及肿瘤的发生、发展、血管生成、分裂以及变异等过程。在前列腺表皮细胞中Bmx激酶过量表达，会激活信号通路的下游因子，从而导致前列腺细胞转化、过度增殖，最终导致前列腺癌症发生。已经报道的Bmx抑制剂主要是Type I型抑制剂，这种抑制剂很难在Bmx和Btk激酶之间取得选择性。本课题基于Bmx激酶的晶体结构，针对激酶中DFG-motif “out”构型而产生的变构区域，设计、合成Type II 型Bmx激酶抑制剂，从而取得Bmx和Btk激酶之间选择性，以此治疗由Bmx激酶过量表达而引起的前列腺癌症。本课题使用高通量筛选技术，确定Bmx的先导化合物，基于先导化合物与Bmx之间的作用模式，设计、合成新型Type II 型抑制剂，并且对抑制剂进行抗前列腺癌症的活性研究，为研发具有应用价值的抗前列腺癌症药物奠定基础。

Bmx激酶是一种非受体酪氨酸激酶，是Tec family激酶组的成员之一。Bmx激酶涉及肿瘤的发生、发展、血管生成、分裂以及变异等过程。在前列腺表皮细胞中Bmx激酶过量表达，会激活信号通路的下游因子，从而导致前列腺细胞转化、过度增殖，最终导致前列腺癌症发生。已经报道的Bmx抑制剂主要是Type I型抑制剂，这种抑制剂很难在Bmx和Btk激酶之间取得选择性。本项目基于Bmx激酶的结构，结合高通量筛选、计算机模拟设计、药物化学以及分子生物学等内容，整合type II型激酶抑制剂和不可逆激酶抑制剂两种设计理念，研发出高选择性、高活性的Type II型不可逆Bmx抑制剂CHMFL-BMX-078。CHMFL-BMX-078与BMX激酶结合时采取TypeII构型，同时与Bmx的Cys496残基的侧链形成不可逆的共价键结合。CHMFL-BMX-078不仅在激酶组中具有很高的选择性， 而且取得了与结构相近的Btk， JAK3, EGFR和MAP2K7的选择性。该抑制剂可以作为分子探针研究BMX激酶在药理和病理生理过程中的作用机制。CHMFL-BMX-078进一步的药物安全性评价正在进行中。另外，在构建的化合物库里，化合物CHMFL-ABL-053是选择性的ABL抑制剂，它去除了临床上靶向ABL激酶抑制剂的脱靶靶标，例如DDR1/2, c-KIT等。高选择性的BCR-ABL抑制剂可用于临床病理和临床副作用研究。在本项目的基金资助下，项目负责人获得了中国科学院青年创新促进会（中国科学院人才基金）的资助，发表药物化学领域期刊 Journal of Medicinal Chemistry 两篇（JCR 1 区，TOP，Impact Factor: 6.259），申请中国发明专利1相，抑制剂CHMFL-BMX-078和CHMFL-ABL-053现在已经作为科研用药物小分子在市场销售。