稀土上转换发光纳米材料抑制Tau蛋白聚集的应用基础研究

Alzheimer's disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases. The excessive phosphorylation (or abnormal aggregation) of Tau protein in the brain is one of the important reasons to cause neurotoxicity, however, scientists still don't know the pathogenesis of AD so far. How to inhibit the aggregation of Tau protein has become a research hotspot in AD field. For the first time, this project aims to explore the application of rare earth upconversion nanoparticles (UCNPs) in inhibiting the aggregation of Tau protein. Firstly, rare earth upconversion luminescence nanocrystals with uniform, monodisperse morphologies, controlled sizes (< 50 nm) as well as excellent luminescence properties will be fabricated through constructing complex core-shell structures. Secondly, based on the principle of spectral matching, the linking modes between UCNPs with photosensitizers will be established. Multilocus effect will be put forward to improve the efficiency, kinetics and pathways of nanoparticles across the blood-brain barrier. And single particle upconversion luminescence imaging will be used to reveal the targeted delivery of UCNPs with different sizes and morphologies. Finally, VQIVYK polypeptides will be used to modify the surface of the composite nanomaterials to bind selectively Tau protein. The effect and mechanism of single state oxygen produced by photosensitizers to inhibit the aggregation of Tau protein under 980 nm pulse laser excitation will be explored in detail. This study will be expected to provide a new and non-invasive route for the treatment of AD disease.

阿尔兹海默症(AD)是最为常见的神经退行性疾病之一，Tau蛋白在脑内的过度磷酸化（或非正常聚集）是导致神经毒性的重要原因之一，如何抑制Tau蛋白的聚集成为AD领域的研究热点。本项目拟首次探索稀土上转换发光纳米材料在抑制Tau蛋白聚集方面的应用研究，首先通过构筑复杂的核壳结构获得均匀、单分散、形貌和尺寸(<50nm)可控、发光性能优异的稀土上转换发光纳米晶；进而依据光谱匹配原则，建立稀土上转换发光材料与光敏分子连接的构筑方式；提出利用多位点效应提高纳米粒子穿过血脑屏障入脑的效率；最后，利用复合纳米粒子表面修饰的多肽VQIVYK特异性结合Tau蛋白，探索UCNPs作为能量转换剂，980nm脉冲激光器激发下光敏分子产生的单线态氧抑制Tau蛋白聚集的效果，提出作用机制，从而为AD病的治疗提供一种全新的、非入侵性的治疗方式。

Aβ聚集导致的淀粉样斑块沉积和过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结是阿尔兹海默症（AD）的两个重要的病理性标志物。并且，高浓度的Aβ会刺激产生大量的活性氧（ROS），过量的ROS会引起炎症反应，进一步诱导Tau蛋白过度磷酸化和造成细胞损伤死亡。因此如何抑制Aβ和Tau蛋白聚集、增加药物的生物相容性、充分利用AD患者大脑的微环境是AD疗法的巨大障碍。本项目聚焦于AD的诊断和治疗，设计合成了多种功能荧光探针分子，包括稀土上转换发光纳米复合材料和有机荧光小分子，探索了材料在抑制Tau蛋白聚集、高灵敏检测Aβ纤维或聚集体中的应用。发展了构筑UCNPs自组装超晶格和刺激-响应型光功能纳米复合材料的新技术，实现了材料的微结构设计和功能调控；研究了稀土上转换发光材料在同时抑制Aβ和Tau蛋白聚集中的应用，利用AD患者大脑微环境中高表达的活性氧作为刺激物可控释放药物，探索了抑制聚集的效果和机理；设计了新型荧光探针分子MB-WK-NA抑制Tau蛋白聚集及其跨细胞间传播、吡啶基锌螯合物荧光探针KZ特异性地高灵敏检测识别AD转基因小鼠模型脑切片中的Aβ纤维，获得的新型D-π-A结构探针SDPY对Aβ40聚集体表现出较高的结合亲和力，可在AD脑组织切片上特异性标记Aβ40聚集体；发展了基于肿瘤微环境特异性激活载体材料的新方法，提出了铁死亡促进低温光热治疗的新概念，为实现药物控释、疾病诊断和协同治疗提供了新思路。项目执行期间共计在Adv.Mater.、Angew.Chem.Int.Ed.等期刊上发表论文43篇，其中影响因子> 10的论文14篇，3篇入选ESI高被引论文；申请专利7项（授权4项）；项目负责人入选山东省青年科技奖、2021年科睿唯安全球 “高被引科学家”；2019-2021连续入选爱思唯尔“中国高被引学者”榜单。培养博士后2名，博士研究生3名，硕士研究生12名。