抑制Nrf2协同增强抗血管新生内膜药物的药理学效能

Percutaneous coronary intervention is one of the main treatments of coronary atherosclerosis, but there will be restenosis after angioplasty sometimes, which means vascular narrowing again. The main cellular mechanism is neointima formation, which was caused by proliferation and migration of vascular smooth muscle cells. Our previous study found that: A new small molecule chemical CX-5461 inhibit neointima formation induced by balloon injury, for it could activate ATR/P53 pathway in vascular smooth muscle cells and make cell cycle arrest in G2/M phase but without inducing apoptosis; CX-5461 increases the level of the transcription factor NF-E2 related factor (Nrf2) pathway in vascular smooth muscle cells, which may be one of the endogenous protective mechanisms of CX-5461 activated. It is found that a variety of anti-tumor drugs could activate Nrf2 in tumor cells, which plays a role in anti-inflammation，resistant to oxidative stress and enhancing the resistance of tumor cells to anticancer drugs. In our research, our aim to focus on: whether Nrf2 inhibition could co-enhance the pharmacological efficacy of antiangiogenic drugs; the effects of Nrf2 inhibition and proliferation inhibitors on neointima formation and its mechanism in artery balloon injury model.

经皮冠状动脉介入治疗是冠状动脉粥样硬化的主要治疗方法之一，但介入术后有时会出现支架内再狭窄。血管平滑肌细胞异常增殖和迁移导致的新生内膜形成为其主要细胞机制。我们前期研究发现：应用新型小分子化合物CX-5461能激活血管平滑肌细胞的ATR/P53通路，明显抑制球囊损伤诱导的新生内膜形成，使血管平滑肌细胞周期停滞于G2/M期，但并不诱导细胞凋亡；CX-5461能使血管平滑肌细胞中的转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）表达升高，这可能是CX-5461激活的内源性保护机制之一。研究发现：多种抗肿瘤药物都能激活肿瘤细胞的Nrf2，发挥抗炎和抵御氧化应激的作用，增强肿瘤细胞对抗癌药物的抗性。综上所述，本研究拟：检测在异常增殖的血管平滑肌细胞中，抑制Nrf2能否协同增强抗血管新生内膜药物的药理学效能；在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，检测抑制Nrf2并应用抗增殖药物对动脉新生内膜形成的影响并探讨其机制。

冠状动脉介入治疗是冠状动脉粥样硬化常用的治疗方法，但术后有时会出现支架内再狭窄，血管平滑肌细胞异常增殖和迁移其主要细胞机制。我们前期研究发现：应用新型Pol I抑制剂CX-5461能激活血管平滑肌细胞的ATR/P53通路，使其细胞周期停滞于G2/M期，但并不诱导细胞凋亡，从而抑制球囊损伤诱导的新生内膜形成。因此，我们推测CX-5461激活了血管平滑肌细胞中的某些内源性保护机制，使细胞免于凋亡。本项目在动物、细胞水平探讨了抑制Nrf2能否协同增强抗血管新生内膜药物的药理学效能及其机制：1、在大鼠颈动脉球囊损伤模型中，抑制Nrf2协同增强了抗增殖药物对动脉新生内膜形成的抑制作用；2、在快速增殖的血管平滑肌细胞中，抑制Nrf2协同增强抗血管新生内膜药物的药理学效能，并非通过增加细胞凋亡水平，而是进一步激活P53，使其磷酸化水平升高，并诱导细胞发生核仁应激反应。本研究为寻找防治再狭窄提供新的思路和靶点；构建了Nrf2报告质粒，便于筛选能够激活细胞中Nrf2的药物，为今后更广泛的研究提供良好基础。